Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết

Luận án tiến sĩ y học Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là tình trạng nhiễm khuẩn nặng gây nên bởi phản ứng của vật chủ với mầm bệnh dẫn đến rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng [1]. Năm 2017, ước tính trên toàn cầu có khoảng 48,9 triệu trường hợp NKH, 11 triệu trường hợp tử vong, chiếm 19,7% tổng số ca tử vong [2]. NKH là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân nhập viện, cứ 2 – 3 ca tử vong thì có 1 ca tử vong do NKH [3].

NKH dẫn đến tiêu tốn năng lượng do tăng trao đổi chất và kém hiệu quả trong các quá trình sinh hóa bình thường. Tăng trao đổi chất do phản ứng của vật chủ đối với nhiễm khuẩn và nhu cầu bổ sung cho các tế bào bị tổn thương góp phần làm thiếu hụt vi chất dinh dưỡng. Sự thiếu hụt các vi chất dẫn đến sự thay đổi cân bằng nội môi và kém hiệu quả trong sản xuất năng lượng, rối loạn hệ thống miễn dịch, tổn thương mô do các gốc tự do [3]. Phương pháp bổ trợ để hạn chế phản ứng viêm, giảm tác hại của các gốc tự do, cải thiện rối loạn chuyển hóa là rất cần thiết trong điều trị NKH.
Trước đây đã có một số nghiên cứu trong và ngoài nước [4], [5] về vai trò của một số cytokines, interleukines, microRNA … nhưng ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về các nguyên tố vi lượng, vitamin ở bệnh nhân NKH. Có nhiều nguyên tố vi lượng, vitamin nhưng một số nghiên cứu cho thấy sắt, magie, kẽm, vitamin D là những nguyên tố có vai trò quan trọng trong NKH. Sắt cần thiết cho tất cả các vi sinh vật tồn tại và phát triển, tham gia xúc tác các enzyme của nhiều phản ứng oxy hóa cho sản xuất năng lượng và chuyển hóa. Sắt không liên kết với transferrin xúc tác tạo gốc ô xy tự do gây tổn thương mô, mặt khác nó sẽ đi nhanh vào tế bào gây quá tải sắt tế bào [6]. Magie tham gia cấu trúc axit nucleic, kích hoạt hoặc ức chế enzym, điều hòa sự tăng sinh, phát triển và biệt hóa tế bào, đồng yếu tố để tổng hợp immunoglobulin, tham gia tương tác giữa các tế bào miễn dịch [7]. Thiếu magie làm tăng các cytokine tiền viêm [7],2 tăng sản xuất các gốc tự do và tổn thương mô [8]. Magie được coi là cytokine chống viêm [9], ngăn chặn chết tế bào viêm [10]. Kẽm đóng vai trò không thể thiếu cho sự sống, tăng sinh, biệt hóa tế bào, hoạt động như một đồng yếu tố cho số lượng lớn các enzym, tham gia cấu trúc protein, kẽm còn tác dụng chống ô xy hóa và chống viêm [3], [11]. Vitamin D có vai trò trong điều chỉnh miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng. Vitamin D có tác dụng chống viêm, kích thích sản xuất peptit kháng khuẩn nội sinh, ức chế sản xuất các cytokin viêm, tăng sản xuất oxit nitric [3], [12].
Cho đến nay, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về nồng độ sắt, magie, kẽm và vitamin D ở bệnh nhân NKH. Một số nghiên cứu chứng minh có liên quan giữa sắt [13], [14], [15], magie [16], [17], [18], [19], kẽm [20], [21], [22], [23], vitamin D [24], [25], [26] với mức độ nặng và tử vong, một số nghiên cứu lại không thấy có liên quan giữa sắt [27], magie [28], [29], kẽm [30], [31], vitamin D [32], [33], [34] với mức độ nặng và tử vong và có rất ít nghiên cứu về biến đổi nồng độ của các yếu tố này ở bệnh nhân NKH. Do đó, nghiên cứu sự thay đổi nồng độ một số nguyên tố vi lượng như sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương và mối liên quan giữa nồng độ của chúng trong huyết tương với bệnh cảnh lâm sàng ở bệnh nhân NKH là rất cần thiết. Kết quả nghiên cứu này có thể là cơ sở để tiến hành nghiên cứu can thiệp trong tương lai. Vì vậy chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết” với mục tiêu:
1. Xác định nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.
2. Khảo sát giá trị tiên lượng tử vong của sắt, magie, kẽm và vitamin D huyết tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………….i
LỜI CẢM ƠN ………………………………………………………………………………………ii
MỤC LỤC…………………………………………………………………………………………..iii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ……………………………………………………………..vi
DANH MỤC BẢNG…………………………………………………………………………..viii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ………………………………………………………………………… x
DANH MỤC SƠ ĐỒ ……………………………………………………………………………xi
DANH MỤC HÌNH ……………………………………………………………………………..xi
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………… 1
Chương 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………… 3
Nhiễm khuẩn huyết …………………………………………………………………… 3
1.1.1. Định nghĩa và chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết……………………….. 3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh nhiễm khuẩn huyết………………………………….. 7
1.1.3. Tình hình nhiễm khuẩn huyết …………………………………………… 11
Tổng quan các nguyên tố vi lượng và vitamin D…………………………. 14
1.2.1. Các nguyên tố vi lượng……………………………………………………. 14
1.2.2. Vitamin D………………………………………………………………………. 27
1.2.3. Tình hình các nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam về sắt,
magie, kẽm, vitamin D ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ………………. 30
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………… 39
Đối tượng nghiên cứu………………………………………………………………. 39
2.1.1. Đối tượng ………………………………………………………………………. 39
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn………………………………………………………… 39
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ………………………………………………………….. 40
iv
Phương pháp nghiên cứu………………………………………………………….. 40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………… 40
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu……………………………………… 40
2.2.3. Cỡ mẫu………………………………………………………………………….. 41
2.2.4. Phương pháp chọn mẫu……………………………………………………. 42
2.2.5. Nội dung nghiên cứu và các chỉ tiêu đánh giá…………………….. 42
2.2.6. Phương tiện nghiên cứu …………………………………………………… 48
2.2.7. Phương pháp tiến hành nghiên cứu và thu thập số liệu………… 50
2.2.8. Các xét nghiệm trong nghiên cứu……………………………………… 55
2.2.9. Các phương pháp kiểm soát sai số…………………………………….. 62
2.2.10. Xử lý và phân tích số liệu ………………………………………………. 62
ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU………………………………………………………. 64
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………….. 66
Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu………………………………… 66
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới, bệnh lý nền của bệnh nhân nghiên cứu…. 66
3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị …………………….. 67
3.1.3. Tỷ lệ các chủng vi khuẩn …………………………………………………. 70
Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương và mối liên quan với
một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ………….. 71
3.2.1. Nồng độ và tỷ lệ thiếu vitamin D, hạ sắt, magie, kẽm huyết tương
ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại các thời điểm T1 và T3………….. 71
3.2.2. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương ở bệnh nhân có
suy chức năng các cơ quan ……………………………………………………….. 74
3.2.3. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương theo kết quả cấy
máu, số lượng bạch cầu và nồng độ procalcitonin ……………………….. 79
3.2.4. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D theo tuổi, giới…………….. 81
3.2.5. Thời gian nằm viện theo nồng độ sắt, magie, kẽm và vitamin D
huyết tương …………………………………………………………………………….. 83
v
Giá trị tiên lượng tử vong trong 30 ngày của sắt, magie, kẽm, vitamin
D huyết tương………………………………………………………………………….. 84
Chương 4: BÀN LUẬN ………………………………………………………………………. 99
Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu………………………………… 99
4.1.1. Đặc điểm tuổi, giới, bệnh lý nền của bệnh nhân nghiên cứu…. 99
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị …………………… 100
4.1.3. Tỷ lệ các chủng vi khuẩn ……………………………………………….. 103
Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương và mối liên quan với
một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. ……….. 105
4.2.1. Nồng độ và tỷ lệ hạ sắt, magie, kẽm, thiếu vitamin D huyết tương
ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại các thời điểm T1 và T3………… 105
4.2.2. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương ở bệnh nhân có
rối loạn chức năng các cơ quan………………………………………………… 111
4.2.3. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương theo kết quả cấy
máu, số lượng bạch cầu và nồng độ procalcitonin ……………………… 116
4.2.4. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D theo tuổi, giới…………… 118
4.2.5. Thời gian nằm viện theo sắt, magie, kẽm, vitamin D ………… 119
Giá trị tiên lượng tử vong trong 30 ngày của sắt, magie, kẽm, vitamin
D huyết tương………………………………………………………………………… 120
Điểm hạn chế của nghiên cứu …………………………………………………. 128
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………… 129
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ……………………………………… 131
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………….. 132
TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………………………………………

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng điểm SOFA đánh giá suy chức năng tạng…………………………. 6
Bảng 1.2. Phân bố sắt trong cơ thể………………………………………………………… 15
Bảng 1.3. Các protein chứa sắt và chức năng …………………………………………. 17
Bảng 1.4. Nghiên cứu về sắt ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết………………….. 30
Bảng 1.5. Nghiên cứu về magie ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết …………….. 32
Bảng 1.6. Các nghiên cứu về kẽm ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết………….. 34
Bảng 1.7. Các nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết….. 36
Bảng 2.1. Ý nghĩa của hệ số tương quan ……………………………………………….. 63
Bảng 2.2. Ý nghĩa của diện tích dưới đường cong ROC (AUC)……………….. 63
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi của bệnh nhân nghiên cứu ……………………………….. 66
Bảng 3.2. Một số đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị………………………….. 69
Bảng 3.3. Kết quả cấy khuẩn ……………………………………………………………….. 70
Bảng 3.4. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương ở thời điểm
T1 và T3 ……………………………………………………………………………………………. 71
Bảng 3.5. Tỷ lệ hạ sắt, magie, kẽm, thiếu vitamin D huyết tương tại thời điểm
T1 và T3 ……………………………………………………………………………………………. 73
Bảng 3.6. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 giữa nhóm sốc và nhóm không sốc ………………………………………….. 74
Bảng 3.7. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 giữa nhóm thở máy và nhóm không thở máy…………………………….. 75
Bảng 3.8. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 giữa nhóm suy thận và nhóm không suy thận ……………………………. 76
Bảng 3.9. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 giữa nhóm suy gan và không suy gan ………………………………………. 77
Bảng 3.10. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D
huyết tương tại thời điểm T1 với điểm SOFA và nồng độ lactat ………………. 78ix
Bảng 3.11. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 theo kết quả cấy máu ……………………………………………………………… 79
Bảng 3.12. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D tại
thời điểm T1 với số lượng bạch cầu và nồng độ procalcitonin …………………. 80
Bảng 3.13. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 theo tuổi ……………………………………………………………………………….. 81
Bảng 3.14. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 theo giới ……………………………………………………………………………….. 82
Bảng 3.15. So sánh thời gian nằm viện theo nồng độ sắt, magie, kẽm và vitamin
D huyết tương tại thời điểm T1…………………………………………………………….. 83
Bảng 3.16. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 giữa nhóm sống và nhóm tử vong trong 30 ngày……………………….. 84
Bảng 3.17. Giá trị tiên lượng tử vong trong 30 ngày của sắt, magie, kẽm,
vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 ………………………………………………… 85
Bảng 3.18. Nguy cơ tử vong trong 30 ngày theo nồng độ sắt, magie, kẽm,
vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 ………………………………………………… 87
Bảng 3.19. Tỷ lệ tử sống và tử vong theo nồng độ vitamin D và sắt huyết tương
tại thời điểm T1 ………………………………………………………………………………….. 88
Bảng 3.20. Thời gian sống sót trung bình trong 30 ngày theo nồng độ sắt huyết
tương tại thời điểm T1…………………………………………………………………………. 89
Bảng 3.21. Thời gian sống sót trung bình trong 30 ngày theo nồng độ vitamin
D huyết tương tại thời điểm T1…………………………………………………………….. 90
Bảng 3.22. So sánh mức độ biến đổi nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết
tương tại thời điểm T3 so với T1 giữa nhóm sống và nhóm tử vong trong 30
ngày ………………………………………………………………………………………………….. 92
Bảng 3.23. Giá trị tiên lượng tử vong trong 30 ngày của ∆ sắt, ∆ magie, ∆ kẽm,
∆ vitamin D ……………………………………………………………………………………….. 93x
Bảng 3.24. Nguy cơ tử vong trong 30 ngày theo ∆ sắt, ∆ magie, ∆ kẽm, ∆
vitamin D…………………………………………………………………………………………… 95
Bảng 3.25. Thời gian sống sót trung bình theo ∆ sắt……………………………….. 96
Bảng 3.26. Thời gian sống sót trung bình theo ∆ kẽm …………………………….. 97
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu 1.1. Số ca NKH được chẩn đoán và số ca khỏi ra viện ở Mỹ ……………. 12
Biểu 3.1. Phân bố về giới của bệnh nhân nghiên cứu………………………………. 66
Biểu 3.2. Phân bố bệnh lý nền của bệnh nhân nghiên cứu ……………………….. 67
Biểu 3.3. Đặc điểm ổ nhiễm khuẩn tiên phát………………………………………….. 67
Biểu 3.4. Đặc điểm ổ nhiễm khuẩn thứ phát…………………………………………… 68
Biểu 3.5. Tỷ lệ các chủng vi khuẩn được phân lập………………………………….. 70
Biểu 3.6. Biến đổi nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương ở thời điểm
T3 so với T1 ………………………………………………………………………………………. 72
Biểu 3.7. Đường cong ROC trong tiên lượng tử vong của sắt, magie, kẽm,
vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 ………………………………………………… 86
Biểu 3.8. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày theo nồng độ
sắt huyết tương tại thời điểm T1 …………………………………………………………… 89
Biểu 3.9. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày theo nồng độ
vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 ………………………………………………… 90
Biểu 3.10. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày theo nồng
độ vitamin D và sắt huyết tương tại thời điểm T1 …………………………………… 91
Biểu 3.11. Đường cong ROC trong tiên lượng tử vong của ∆ sắt, ∆ magie, ∆
kẽm, ∆ vitamin D ……………………………………………………………………………….. 94
Biểu 3.12. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày …………. 96
Biểu 3.13. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày theo ….. 97xi
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ………………………………………………………………… 65
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết……………………………………. 8
Hình 1.2. Cơ chế điều hòa nội môi của sắt …………………………………………….. 16
Hình 1.3. Cân bằng nội môi của Magie …………………………………………………. 19
Hình 1.4. Magie ngăn chặn quá trình Pyroptosis…………………………………….. 20
Hình 1.5. Sự vận chuyển kẽm trong tế bào…………………………………………….. 22
Hình 1.6. Vai trò của kẽm trong trình diện kháng nguyên ……………………….. 23
Hình 1.7. Vai trò của kẽm với tế bào lympho T ……………………………………… 24
Hình 1.8. Vai trò của kẽm với tế bào Lympho B…………………………………….. 25
Hình 1.9. Sự tái phân bố kẽm trong NKH ……………………………………………… 26
Hình 1.10. Tổng hợp và chuyển hóa vitamin D………………………………………. 27
Hình 1.11. Vai trò của vitamin D trong nhiễm khuẩn ……………………………… 29
Hình 2.1. Máy xét nghiệm sinh hóa AU5800 …………………………………………. 49
Hình 2.2. Máy xét nghiệm sinh hóa COBAS E601 …………………………………. 4