NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG HẠT GIAI ĐOẠN MẠN TÍNH BẰNG HYDROXYUREA ĐƠN THUẦN VÀ PHỐI HỢP VỚI LY TÁCH BẠCH CẦU (TẠI VIỆN HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU)

Luận án NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG HẠT GIAI ĐOẠN MẠN TÍNH BẰNG HYDROXYUREA ĐƠN THUẦN VÀ PHỐI HỢP VỚI LY TÁCH BẠCH CẦU (TẠI VIỆN HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU).Bệnh Lơ-xô-mi kinh dòng hạt (LXMKDH) (Chronic Granulocytic Leukemia – CGL) là một bệnh ác tính hộ tạo máu, đặc trưng bới sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa, hậu quá là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt [77], [87]. LXMKDH là một bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính, bao gồm: (1) LXMKDH; (2) Đa hồng cầu tiên phát (bệnh Vaquez); (3) Lách to sinh tuỷ (xơ tuỷ vô căn); (4) Tăng tiểu cầu tiên phát [65], [77].

MÃ TÀI LIỆU	LA.2003.00646
Giá :	50.000đ
Liên Hệ	0915.558.890

LXMKDH được coi là bệnh ung thư đầu tiên ở người gán liền với sự có mặt của một biến đổi nhiễm sắc thể (NST) đạc trưng – NST Philadelphia (NST Ph1), được tìm thấy trên 90% bệnh nhân [58], [61 ].

Nhiều phương pháp khác nhau như quang tuyến liệu pháp, cắt lách, v.v… đà được sử dụng để điều trị LXMKDH [77], [87]. Trong những năm gần đây, dựa trên các khám phá vé cơ chế bệnh sinh của bệnh, các phương pháp điểu trị LXMKDH đã có nhiều tiến bộ vượt bậc, bắt đầu từ hoá trị liệu đến sử dụng Intcrferon-a, ghép tuỷ đồng loại và tự thân. Gần đây nhất, việc đưa vào sử dụng thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kynase có tên là Gleevec đã mờ ra một bước tiến mới trong điều trị LXMKDH với khả năng điẻu trị khỏi bệnh bằng một loại thuốc nhằm vào một khâu đặc hiệu trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [123], [127].

Ở Việt nam, đã có nhiều nghiên cứu vé bệnh LXMKDH, chủ yếu là tìm hiểu dặc diổm dịch tẽ học của bệnh và mô tả các triệu chứng lâm sàng và xct nghiệm [2], [5], [18], [20]. Theo các tác giả Việt nam, LXMKDH là một bệnh máu khá thường gặp, chỉ đứng sau bệnh LXM cấp và các bệnh u ỉympho trong số các bệnh nhân mắc bệnh ác tính hệ tạo máu [1], [5], [9]. Mặt khác, chưa có nhiều nghiên cứu về điồu trị LXMKDH được tiến hành ờ nước ta. Trong khi đó, nếu được điều trị thích hợp, bệnh nhân LXMKDH có thời gian sống thêm khá dài (khoáng 3-5 nàm) [80]. Hiện nay, hoá trị liệu với Hydroxyurea được nhiều tác giả khuyên cáo như một phương pháp điều trị hiệu quả trong LXMKDH giai đoạn mạn tính [19], [64], [77], [87]. Mặt khác, các phương pháp đicu trị bằng Intcrferon-a, Glecvcc hoặc ghép tuỷ chưa thẻ áp dụng cho đa số bệnh nhân LXMKDH người Việt nam do giá thành điều trị quá cao.

Như vậy, trong thực tế nước ta, hiện nay hoá trị liệu trong LXMKDH với thuốc Hydroxyurea được xcm là lựa chọn hợp lý nhất xét vẻ hiệu quả và giá thành. Tuy nhiên, chưa có nhiéu nghiên cứu về tác dụng điéu trị thực tế, nhất là các diễn biến cụ thể vé lâm sàng và huyết học trong đợt điều trị tấn công bằng Hydroxyurea, được công bố ớ Việt nam. Ngoài ra, còn một phương pháp diều trị bổ trợ rất hiệu quả dể ngăn ngừa và điều trị hiến chứng tắc mạch, vốn khá thường gặp trong LXMKDH, là phương pháp ly tách bạch cầu (leukapheresis). về hiệu quả của ly tách bạch cầu trong điều trị LXMKDH, chưa có các nghiên cứu hệ thống được tiến hành ở nước ta. Như vậy, việc nghiên cứu hiệu quả tác dụng của thuốc Hydroxyurea cũng như phương pháp ly tách bạch cầu có thế mang lại những kết quả nhất định góp phần nâng cao chất lượng điều trị bệnh LXMKDH, với mục tiêu cuối cùng là kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhãn. Vì nhừng lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này với 3 mục tiêu như sau:

1. Nghièn cứu sự thay đổi về lám sàng và huyết học trong đợt điểu trị tấn công bệnh LXMKDH giai đoạn mạn tính bàng Hydroxyurea đơn thuần và bằng Hydroxyurea có phối hợp với ly tách bạch cáu.

2. Nghiên cứu hiệu quả điểu trị của phương pháp ly tách bạch cầu như một biện pháp điều trị bổ trợ trong LXMKDH giai đoạn mạn tính.

3. Theo dõi thời gian sống thêm của các bệnh nhàn LXMKDH điéu trị bằng Hydroxyurea (có hoặc không phôi hợp ly tách bạch cáu).

MỤC LỤC

ĐẢT VÂN ĐỂ • Trang

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1. Khái niệm vẻ bệnh Lơ-xê-mi kinh dòng hạt 3

1.2. Vài nét lich sử về bênh LXMKDH

1.3. Dịch tễ học và bệnh nguyên của bệnh LXMKDH 4

1.3.1. Dich tễ hoc của bcnh LXMKDH

1.3.2. Bệnh nguyên của LXMKDH 4

1.4. Cư chế bênh sinh của bênh LXMKDH

1.4.1. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1) 5

1.4.1.1. Cấu trúc của NST Ph’ 5

1.4.1.2. Các dạng không điổn hình của NST Ph1 6

1.4.1.3. Thời điểm đôt biến tao ra NST Ph’

1.4.2. Gen hỗn hợp bcr-abl 6

1.4.2.1. Cấu trúc gcn bcr-abl 6

1.4.2.2. Vai trò của gen bcr-abl trong cơ chế bênh sinh của LXMKDH 8

1.4.3. Sản phẩm mã hoá của gen hỗn hợp bcr-abl 8

1.4.3.1. Protein P210 – sản phẩm của gen bcr-abl 8

1.4.3.2. Protein P210 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh LXMKDH 9

1.5. Biểu hiện về lâm sàng và huyết học trong LXMKDH 10

1.5.1. Đặc điểm vé sinh máu trong LXMKDH 10

1.5.2. Đặc điểm về huyết học và lâm sàng trong LXMKDH theo từng giai đoạn tiến triển của bệnh 11

1.5.2.1. Giai đoan man tính của LXMKDH

1.5.2.2. Giai đoạn tăng tốc của LXMKDH 14

1.5.2.3. Giai đoạn chuyển cấp của LXMKDH 15

1.5.3. Hội chứng tăng bạch cầu trong LXMKDH 16

1.5.3.1. Cơ chế của hội chứng tăng bạch cầu 16

1.5.3.2. Biổu hiện của hội chứng tăng bạch cầu 17

1.5.4. Chẩn đoán phân biệt LXMKDH 19

1.6. Các phương pháp điéu trị bệnh LXMKDH 20

1.6.1. Điều trị LXMKDH bảng hoá trị liệu 20

1.6.1.1. Busulfan 20

1.6.1.2. Hydroxyurea 21

1.6.1.3. Đa hoá trị liệu trong LXMKDH 25

1.6.2. Ghép tuỷ trong LXMKDH 25

1.6.2.1. Ghép tuỷ đồng loại 25

1.6.2.2. Ghép tự thân 27

1.6.3. Điéu trị Interferon trong LXMKDH 28

1.6.3.1. Chi định điều trị Interferon-a trong LXMKDH 28

1.6.3.2. Phác đổ điều trị với Interferon-a 28

1.6.3.3. Tác dụng phụ của Interferon-a 29

1.6.4. Điều trị LXMKDH bằng chất ức chế hoạt tính tyrosine

kynase 30

1.6.5. Điều trị miễn dịch trong LXMKDH 31

1.6.6. Điều trị bằng ly tách bạch cầu trong LXMKDH 31

1.6.6.1. Các phương pháp ly tách bạch cầu 32

1.6.6.2. Chỉ định ly tách bạch cầu điều trị trong LXMKDH 33

1.6.6.3. Tai biến trong ly tách bạch cầu 34

1.7. Các nghiên cứu về LXMKDH ở Việt nam 34

CHƯƠNG 2: Đối TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 36

2. ỉ. Đối tượng nghiên cứu 36

2.1.1. Nhóm đối tượng nghiên cứu điéu trị bằng Hydroxyurea đơn thuẩn và Hydroxyurea có phối hợp với phương pháp

ly tách bạch cầu không liên tục 36

2.1.2. Nhóm đối tượng nghiên cứu điều trị bằng Hydroxyurea

phối hợp với phương pháp ly tách bạch cáu liên tục 36

2.2. Phương pháp nghiên cứu 37

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 37

2.2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn

LXMKDH 39

2.2.2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMKDH giai đoạn

mạn tính 39

2.22.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn tăng tốc cùa LXMKDH 40

2.2.23. Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn chuyến cấp của

LXMKDH 40

2.2.3. Vật liệu nghiên cứu 41

2.2.4. Các xét nghiệm chản đoán và theo dõi hiệu quả điéu trị 42

2.2.4.1. Xét nghiệm huyết đồ 42

2.2A.2. Xét nghiệm tuý đổ 42

2.2.4.3. Xét nghiệm thành phần tế bào trong túi bạch cáu thu

được 42

2.2AA. Xét nghiệm NST Ph1 43

2.2A5. Xét nghiệm sinh hoá 43

2.2.5. Phương pháp điều trị 43

2.2.5.1. Điều trị Hydroxyurea liều tấn công 44

2.2.5.2. Điéu trị Hydroxyurea liẻu duy trì 44

2.2.5.3. Điéu trị đa hoá trị liệu trong giai đoạn chuyển cấp của

LXMKDH 45

2.2.5.4. Điều trị bằng phương pháp ly tách bạch cầu không liên 45

tục

2.2.5.5. Điều trị bằng phương pháp ly tách bạch cầu liên tục 47

2.2.6. Một số tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 48

2.2.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán tắc mạch 48

22.62. Tiôu chuẩn xác định tình trạng lui bệnh về huyết học 49

2.2.6.3. Tiêu chuẩn xác định tình trạng lui bệnh về tế bào di

truyền 49

2.2.6A Tiêu chuẩn phân loại các yếu tố tiên lượng 50

2.2.7. Cách xác định thời gian sống thêm 50

2.2.8. Phương pháp xử lý số liộu 50

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN cứu 51

3.1. Một số đặc điểm dịch tẻ của LXMKDH giai đoạn mạn tính 51

3.1.1.Tuổi và giới51

3.1.1.1.Tuổi của bcnh nhân

• 51

3.1.1.2.Giới tính của bênh nhân

• 52

3.1.2.Phân bố theo địa dư52

3.2. Đặc điểm lâm sàng và huyết học của LXMKDH giai đoạn mạn tính 52

3.2.1.Đặc điểm lâm sàng của LXMKDH52

3.2.2.Đặc điểm huyết học của LXMKDH53

3.3. Kết quá điểu trị LXMKDH giai đoạn mạn tính bầng Hydroxyurea đơn thuần 54

3.3.1.Triệu chứng lâm sàng và huyết học của nhóm sử dụng Hydroxyurea sau đợt điểu trị54

3.3.1.1.Biểu hiện lâm sàng cùa nhóm sử dụng Hydroxyurea sau dơt điều tri

• • 54

3.3.1.2.Các chỉ số huyết học và sinh hoá cúa nhóm sử dụng Hydroxyurea sau đợt điều trị56

3.3.2.Diẽn biến lâm sàng và huyết học của nhóm sử dụng Hydroxyurea trong đợt điểu trị60

3.3.2.1.Diễn biến lâm sàng của nhóm sử dụng Hydroxyurea trong đợt điều trị60

3.3.2.2.Diẽn biến về huyết học của nhóm sử dụng Hydroxyurea trong đựt điều trị61

3.3.3.Tỷ lệ lui bệnh về huyết học, thời gian một đợt điẻu trị và liều thuốc sử dụng64

3.4. Điẻu trị LXMKDH giai đoạn mạn tính bằng Hydroxyurea phối hợp với ly tách bạch cầu 65

3.4.1.Triệu chứng lâm sàng và huyết học của nhóm có ly tách bạch cầu sau đợt đicu trị65

3.4.1.1.Biểu hiện lâm sàng của nhóm có ly tách bạch cầu sau đơt điều tri

• • 65

3.4.1.2.Các chỉ số huyết học và sinh hoá của nhóm có ly tách bach cầu sau đợt điều trị66

3.4.2. Diễn biến lâm sàng và huyết học của nhóm có ly tách bạch cầu trong đợt điều trị

3.4.2.1. Diễn biến lâm sàng cùa nhóm có ly tách bạch cẩu trong đợt điéu trị

3A.2.2. Diễn biến vồ huyết học của nhóm có ly tách bạch cầu trong đợt điều trị

3.4.3. Tỷ lệ lui bệnh về huyết học, thời gian một đợt điều trị và liều thuốc sử dụng

3.4.4. Hiệu quả điều trị của phương pháp ly tách bạch cầu không liên tục

3.4.4.1. Các chỉ số huyết học của túi bạch cẩu ly tách được

3A.4.2. Biểu hiện lâm sàng và huyết học của nhóm có ly tách bạch cầu trong vòng 24 giờ sau thủ thuật điều trị

3.4.4.3. Tác dụng phụ và biến chứng của ly tách bạch cẩu

3.4.5. Kết quả bước đầu nghiên cứu ly tách bạch cầu bằng máy tách tế bào tự động COBE Spectra

3.5. Tổng hợp kết quả điều trị LXMKDH bằng Hydroxyurea đơn

thuần và Hydroxyurea phối hợp ly tách bạch cầu (theo phương

pháp không liên tục)

3.5.1. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm trước điểu trị của hai nhóm

3.5.2. So sánh kết quả đợt điéu trị tấn công của hai nhóm

3.6. Kết quả theo dõi dọc cùa hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.6.1. Tỷ lộ chuyẻn cấp và thời gian sống thêm trung bình

3.6.2. Thời gian sống thôm theo mô hình Kaplan-Meier

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

4.1. Một số đặc điểm dịch tẽ của các bệnh nhân LXMKDH được

nghiên cứu

4.1.1. Tuổi và giới

4.1.1.1. Tuổi của bệnh nhân

4.1.1.2. Giới tính của bệnh nhân

4.1.2. Phân bố bộnh nhân theo địa dư

4.2. Đặc điếm lâm sàng và huyết học của bệnh LXMKDH giai đoạn

mạn tính 93

4.2.1. Đặc điểm lâm sàng của LXMKDH giai đoạn mạn tính 93

4.2.2. Đặc điểm huyết học của LXMKDH giai đoạn mạn tính 94

4.2.2.1. Các chỉ số huyết học máu ngoại vi 94

4.2.22. Các chỉ số huyết học tuỷ xương 96

4.2.2.3. Nồng độ axit uric máu 97

4.3. Kết quá đợt điểu trị tấn công của nhóm Hydroxyurea và nhóm có

ly tách bạch cầu 97

4.3.1. Sự cải thiện vẻ lâm sàng và xét nghiệm của từng nhóm

sau đợt điều trị 98

4.3.1.1. Tình trạng lâm sàng của từng nhóm sau đợt điều trị 98

4.3.1.2. Sự thay đổi các chỉ số huyết học máu ngoại vi cùa từng

nhóm sau đợt điéu trị 99

4.3.1.3. Sự thay đổi các chỉ số huyết học tuỷ xương cùa từng

nhóm sau đợt điều trị 100

■ •

4.3.1.4. Sự thay đổi nồng độ axit uric máu của từng nhóm sau

đơtđiéutri 101

4.3.1.5. Tý lệ dương tính vé NST Ph’của từng nhóm 102

4.3.2. Tỷ lệ lui bệnh về huyết học của từng nhóm 103

4.4. Điéu trị LXMKDH giai đoạn mạn tính bằng Hydroxyurea phối

hợp với ly tách bạch cầu 103

4.4.1. Ly tách bạch cầu bằng phương pháp không liên tục 104

4.4.1.1. Các chỉ SỐ huyết học của túi bạch cầu 104

4.4.1.2. Sự cải thiện về lâm sàng sau điều trị bằng ly tách bạch 107

cầu

4.4.1.3. Sự thay đổi các chỉ số huyết học sau khi ly tách bạch 108

cầu

4.4.1.4. Tai biến của ly tách bạch cẩu 111

4.4.1.5. Tóm tắt về hiệu quả của kỹ thuật ly tách bạch cầu không

liên tục ỉ 12

4.4.2. Kết quả bước đầu ứng dụng ly tách bạch cẩu liên tục

bằng máy tách tế bào tự động COBE Spectra 113

4.5. Nhận xét về hiệu quả điều trị sử dụng Hydroxyurea đơn thuần và Hydroxyurea phối hợp với ly tách bạch cầu 116

4.5.1. Nhận xét vẻ diễn biến lâm sàng của từng nhóm trong đơt điẻu tri

• • 116

4.5.2. Nhận xét về diễn biến huyết học của từng nhóm trong đơt điéu tri

• • 118

4.5.2.1. Sự thay dổi của mức độ thiếu máu 118

4.5.2.2. Sự thay đổi của số lượng bạch cầu 118

4.5.2.3. Sự thay đổi của sổ lượng tiểu cẩu 119

4.5.2.4. So sánh giữa nhóm Hydroxyurea và nhóm có ly tách hach cầu

• 120

4.5.3. So sánh về thời gian điéu trị và liều thuốc sử dụng 121

4.6. Nghiôn cứu dọc đối với nhóm Hydroxyurea và nhóm có ly tách bach cầu

• 122

4.6.1. Tỷ lộ chuyên cấp và thời gian sống thêm trung bình 122

4.6.2. Thời gian sống thêm theo mô hình Kaplan-Meier 123

4.6.3. Ảnh hưởng của các yếu tố tiên lượng tới thời gian sống thêm 124

KẾT LUẬN 127

ĐỂ NGHI

• 128

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG Bổ

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

Danh sách các bệnh nhân LXMKDH được nghiên cứu