“Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, serotpye và genotype của virus ở người bệnh sốt xuất huyết Dengue điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai (2022 – 2023)

Luận án tiến sĩ y học “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, serotpye và genotype của virus ở người bệnh sốt xuất huyết Dengue điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai (2022 – 2023).Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là bệnh truyền nhiễm do virus cấp tính lây truyền qua trung gian muỗi vằn Aedes aegypti và Aedes albopictus, hiện đang là một trong những thách thức y tế cộng đồng nghiêm trọng nhất trên toàn cầu. Gánh nặng bệnh sốt xuất huyết toàn cầu đã tăng gấp đôi từ năm 1990 đến năm 2021, với số ca mắc bệnh tăng từ 26,45 triệu lên 58,96 triệu và số ca tử vong tăng từ 14.315 lên 29.075. Sự gia tăng này được cho là do biến đổi khí hậu, lây truyền vectơ và sự di chuyển dân số, với Nam Á, Đông Nam Á và Nam Mỹ Latinh nhiệt đới là những khu vực bị ảnh hưởng nhiều nhất [1]. Việt Nam là quốc gia nằm trong vùng lưu hành nặng nề của SXHD tại Đông Nam Á. Bệnh xảy ra quanh năm và thường đạt đỉnh vào các tháng cuối năm, gây áp lực cực lớn lên hệ thống điều trị. Trong những năm gần đây, mô hình dịch tễ SXHD tại Việt Nam, đặc biệt là khu vực miền Bắc, đã có những diễn biến phức tạp và thay đổi so với quy luật truyền thống. Nếu như trước đây, dịch thường xảy ra theo chu kỳ 3–5 năm, thì hiện nay, ranh giới này dường như đang mờ dần với số ca mắc cao được ghi nhận liên tục qua các năm. Mỗi một vụ dịch đều ghi nhận sự khác nhau về serotype, genotype của virus gây bệnh và có thể có những đáp ứng diễn biến nặng ở nhóm người bệnh khác nhau. Đặc biệt, đã có ghi chép về sự chuyển dịch kiểu gene của virus Dengue tại Việt Nam, có thể là nguyên nhân gây ảnh hưởng tới sự thay đổi về đặc điểm biểu hiện bệnh [2].

Trung tâm Bệnh Nhiệt đới – Bệnh viện Bạch Mai, với vị thế là đơn vị tuyến cuối trong hệ thống điều trị các bệnh truyền nhiễm tại miền Bắc. Với nền tảng là một đơn vị chuyên khoa đặc thù trực thuộc bệnh viện đa khoa hạng đặc biệt, Trung tâm Bệnh Nhiệt đới với 104 giường bệnh, trong đó có 12 giường bệnh hồi sức; có đủ các điều kiện về con người và cơ sở vật chất để đáp ứng việc thu dung và điều trị những ca bệnh phức tạp, có bệnh lý nền2 kèm theo hoặc các trường hợp sốc SXHD nặng chuyển tuyến. Theo ghi nhận trong năm 2022, Trung tâm Bệnh Nhiệt đới – Bệnh viện Bạch Mai đã thu dung điều trị nội trú cho 891 trường hợp SXHD.
Năm 2022 đánh dấu một cột mốc đặc biệt của y tế thế giới và Việt Nam khi bước vào giai đoạn hậu COVID-19. Sau một thời gian dài thực hiện các biện pháp giãn cách xã hội và tập trung nguồn lực cho đại dịch COVID-19, dịch SXHD đã bùng phát mạnh mẽ trở lại. Việc đánh giá lại đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh cũng như đánh giá phân bố của serotype, genotype virus là một đòi hỏi cấp thiết giúp đánh giá lại sự biến đổi của diễn biến bệnh cũng như đặc điểm sinh học của virus, từ đó góp phần xây dựng những chiến lược phòng bệnh và điều trị bệnh phù hợp.
Xuất phát từ những tình hình thực tế nêu trên, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, serotpye và genotype của virus ở người bệnh sốt xuất huyết Dengue điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai (2022 – 2023)” với các mục tiêu sau:
Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh sốt
xuất huyết Dengue điều trị tại Trung tâm Bệnh Nhiệt đới – Bệnh viện Bạch Mai (2022 – 2023).
Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm các serotype, genotype virus Dengue ở người bệnh nghiên cứu

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………… 3
1.1. Dịch tễ học bệnh sốt xuất huyết Dengue ………………………………………… 3
1.1.1. Lịch sử phát hiện……………………………………………………………………. 3
1.1.2. Phân bố sốt xuất huyết Dengue trên thế giới……………………………… 4
1.1.3. Phân bố serotype virus Dengue trên thế giới……………………………… 5
1.1.4. Phân bố genotype virus Dengue trên thế giới…………………………….. 9
1.1.5. Dịch tễ học bệnh sốt xuất huyết Dengue tại Việt Nam ……………… 10
1.2. Một số điểm chính trong cơ chế bệnh sinh nhiễm virus Dengue ……… 11
1.2.1. Sự xâm nhập và nhân lên của virus ………………………………………… 11
1.2.2. Cơ chế miễn dịch của vật chủ………………………………………………… 13
1.2.3. Vai trò của IL-18 và CXCL-10 trong nhiễm DENV…………………. 18
1.3. Đặc điểm lâm sàng ở người bệnh sốt xuất huyết Dengue ……………….. 22
1.3.1. Diễn biến lâm sàng của bệnh sốt xuất huyết Dengue………………… 22
1.3.2. Phân độ sốt xuất huyết Dengue ……………………………………………… 24
1.3.3. Xét nghiệm cận lâm sàng trong sốt xuất huyết Dengue …………….. 26
1.4. Các nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam ……………………………………. 29
1.4.1. Các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng bệnh Sốt xuất huyết Dengue… 29
1.4.2. Nghiên cứu về đặc điểm serotype, genotype của virus Dengue….. 30
1.4.3. Các nghiên cứu về ảnh hưởng của IL-18 và CXCL-10 với mức độ
nặng của bệnh Sốt xuất huyết Dengue……………………………………………… 31
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 33
2.1. Mục tiêu 1 ………………………………………………………………………………… 33
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………… 33
2.1.2. Thời gian, địa điểm nghiên cứu……………………………………………… 34
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………………. 342.1.4. Nội dung nghiên cứu…………………………………………………………….. 35
2.1.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu …………………………………… 37
2.1.6. Xác định và đo lường các chỉ số, biến số trong nghiên cứu……….. 38
2.2. Mục tiêu 2 ………………………………………………………………………………… 44
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………… 44
2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………….. 44
2.2.3. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………………. 45
2.2.4. Nội dung nghiên cứu…………………………………………………………….. 45
2.2.5. Các chỉ số trong nghiên cứu ………………………………………………….. 45
2.2.6. Quy trình kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu…………………………… 46
2.2.7. Xác định và đo lường các chỉ số, biến số trong nghiên cứu……….. 55
2.3. Thu thập số liệu và xử lí sai số ……………………………………………………. 56
2.3.1. Quy trình thu thập số liệu ……………………………………………………… 56
2.3.2. Khống chế sai số………………………………………………………………….. 56
2.3.3. Quản lí và phân tích số liệu …………………………………………………… 56
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………… 57
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ………………………………………………………………………. 58
Chƣơng 3: KẾT QUẢ ……………………………………………………………………….. 59
Trong thời gian từ 2022-2023, chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu ở 295
người bệnh, kết quả như sau: …………………………………………………………….. 59
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh nghiên cứu …………… 59
3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu…………………….. 59
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng người bệnh nghiên cứu ………… 61
3.1.3. Liên quan mức độ nặng của sốt xuất huyết Dengue với các đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng ………………………………………………………….. 69
3.1.4. Nồng độ IL-18, CXCL-10 với một số đặc điểm người bệnh sốt xuất
huyết Dengue ……………………………………………………………………………….. 743.1.5. Mối tương quan giữa đặc điểm tổn thương gan với một số đặc điểm
người bệnh sốt xuất huyết Dengue ………………………………………………….. 77
3.1.6. Một số đặc điểm nhóm người bệnh sốt xuất huyết Dengue nặng .. 81
3.2. Đặc điểm di truyền phân tử của các virus Dengue được phát hiện trên
người bệnh nghiên cứu……………………………………………………………………… 84
3.2.1. Đặc điểm serotype virus Dengue ở nhóm người bệnh nghiên cứu và
các yếu tố liên quan……………………………………………………………………….. 84
3.2.2. Đặc điểm genotype virus Dengue ở nhóm người bệnh nghiên cứu
và các yếu tố liên quan…………………………………………………………………… 93
Chƣơng 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………. 107
4.1. Đặc điểm lâm sàng ở người bệnh sốt xuất huyết Dengue ……………… 107
4.2. Đặc điểm cận lâm sàng ở người bệnh sốt xuất huyết Dengue………… 110
4.3. Một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng của bệnh sốt xuất huyết
Dengue …………………………………………………………………………………………. 113
4.4. Phân bố các serotype Sốt xuất huyết Dengue………………………………. 122
4.5. Mối liên quan giữa serotype Dengue với đặc điểm người bệnh sốt xuất
huyết Dengue ………………………………………………………………………………… 123
4.6. Mối liên quan giữa nồng độ virus và mức độ bệnh của nhóm người
bệnh nghiên cứu …………………………………………………………………………….. 126
4.7. Đặc điểm genotype của virus Dengue ở nhóm người bệnh nghiên cứu… 128
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 134
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 136
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Phân độ mức độ bệnh sốt xuất huyết Dengue ………………………. 39
Bảng 2.2. Các biến số nghiên cứu trong mục tiêu 1 …………………………….. 41
Bảng 2.3. Các bộ kit tách chiết và các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 47
Bảng 2.4. Trình tự các cặp mồi và probe trong nghiên cứu…………………… 47
Bảng 2.5. Các trình tự tham chiếu sử dụng trong nghiên cứu ……………….. 48
Bảng 2.6. Thành phần phản ứng Real-time RT-PCR……………………………. 50
Bảng 2.7. Thành phần phản ứng onestep RT-PCR phát hiện DENV ……… 51
Bảng 2.8. Thành phần phản ứng multiplex PCR định type huyết thanh
DENV …………………………………………………………………………….. 54
Bảng 2.9. Các biến số nghiên cứu trong mục tiêu 2 …………………………….. 55
Bảng 3.1. Phân bố tuổi đối tượng nghiên cứu …………………………………….. 59
Bảng 3.2. Tiền sử bệnh của đối tượng nghiên cứu ………………………………. 60
Bảng 3.3. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo ngày của bệnh ………………. 61
Bảng 3.4. Triệu chứng cơ năng của người bệnh Sốt xuất huyết Dengue … 62
Bảng 3.5. Triệu chứng thực thể của người bệnh Sốt xuất huyết Dengue .. 63
Bảng 3.6. Kết quả xét nghiệm huyết học …………………………………………… 63
Bảng 3.7. Đặc điểm hồng cầu, hemoglobin, hematocrit và tiểu cầu của
người bệnh ……………………………………………………………………… 65
Bảng 3.8. Kết quả xét nghiệm sinh hóa ……………………………………………… 66
Bảng 3.9. Tỉ lệ mức độ của bệnh xuất huyết Dengue …………………………… 68
Bảng 3.10. Kết quả xét nghiệm IL-18 và CXCL-10 ……………………………… 68
Bảng 3.11. Kết quả điều trị ……………………………………………………………….. 68
Bảng 3.12. Mức độ nặng của sốt xuất huyết Dengue và một số đặc điểm của
người bệnh ………………………………………………………………………. 69
Bảng 3.13. Mối tương quan giữa nồng độ IL-18, CXCL-10 với một số đặc
điểm người bệnh sốt xuất huyết Dengue ……………………………… 75Bảng 3.14. Mối tương quan giữa hoạt độ AST với một số đặc điểm người
bệnh sốt xuất huyết Dengue……………………………………………….. 77
Bảng 3.15. Mối tương quan giữa hoạt độ ALT với một số đặc điểm người
bệnh sốt xuất huyết Dengue……………………………………………….. 77
Bảng 3.16. Một số đặc điểm chung nhóm người bệnh Sốt xuất huyết Dengue
nặng ……………………………………………………………………………….. 81
Bảng 3.17. Đặc điểm triệu chứng nặng người bệnh SXHD ……………………. 82
Bảng 3.18. Kết quả điều trị theo biểu hiện triệu chứng nặng ………………….. 82
Bảng 3.19. Đặc điểm cận lâm sàng theo kết quả điều trị ……………………….. 83
Bảng 3.20. Kết quả serotype virus Dengue ………………………………………….. 84
Bảng 3.21. Tải lượng virus theo serotype virus Dengue ………………………… 85
Bảng 3.22. Mức độ nặng của sốt xuất huyết Dengue theo serotype virus
Dengue và tải lượng virus………………………………………………….. 86
Bảng 3.23. So sánh giữa serotype virus Dengue với các đặc điểm người bệnh . 87
Bảng 3.24. Triệu chứng cơ năng của sốt xuất huyết Dengue theo serotype. 88
Bảng 3.25. Triệu chứng thực thể của sốt xuất huyết Dengue theo serotype. 90
Bảng 3.26. Kết quả xét nghiệm huyết học theo serotype virus Dengue ……. 91
Bảng 3.27. Kết quả xét nghiệm sinh hóa theo serotype virus Dengue ……… 92
Bảng 3.28. Kết quả tải lượng virus Dengue và IL-18, CXCL-10 theo
serotype virus Dengue ………………………………………………………. 92
Bảng 3.29. Mối tương quan giữa tải lượng virus với một số đặc điểm ở
người bệnh sốt xuất huyết Dengue ……………………………………… 93
Bảng 3.30. Phân bố genotype theo serotype virus Dengue……………………… 93
Bảng 3.31. Các đặc điểm của người bệnh theo genotype virus Dengue 2 … 94
Bảng 3.32. Triệu chứng cơ năng sốt xuất huyết Dengue theo genotype virus
Dengue 2 …………………………………………………………………………. 95Bảng 3.33. Triệu chứng thực thể sốt xuất huyết Dengue theo genotype virus
Dengue 2 …………………………………………………………………………. 97
Bảng 3.34. Kết quả xét nghiệm huyết học theo genotype virus Dengue 2 … 98
Bảng 3.35. Kết quả xét nghiệm sinh hóa theo genotype virus Dengue 2 ….. 99
Bảng 3.36. Kết quả tải lượng virus Dengue và IL-18, CXCL-10 theo
genotype virus Dengue 2 …………………………………………………… 99
Bảng 3.37. Thay đổi axit amin trên DENV2 Cosmopolitan ………………….. 104
Bảng 3.38. Thay đổi axit amin trên DENV2 Asian I……………………………. 105
Bảng 3.39. Thay đổi axit amin trên DENV1 genotype I……………………….. 10