Đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát bằng phác đồ GDP và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

Đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát bằng phác đồ GDP và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh lý ác tính của hệ bạch huyết, thƣờng gặp là u lympho tế bào lympho B. ULAKH có triệu chứng lâm sàng đa dạng với đặc trƣng là sự tiến triển lan rộng bất thƣờng của hệ thống hạch bạch huyết, ngoài ra bệnh còn có thể khởi phát ở ngoài hệ thống hạch nhƣ ở dạ dày, ruột, phổi, xƣơng, vú, da, tinh hoàn…[1], [2]. Theo báo cáo của tổ chức nghiên cứu ung thƣ trên thế gới (GLOBOCAN) năm 2020, tỷ lệ mắc mới là 19,81/100.000 dân đứng thứ 12 trong số các ung thƣ, ở Việt Nam tỷ lệ mắc mới là 10,07/100.000 (3725 ca) đứng thứ 13 [3].
Bệnh đƣợc Thomas Hodgkin mô tả từ năm 1890. Xuyên suốt chiều dài lịch sử đã có rất nhiều bảng phân loại ra đời đặc biệt là trong 2 thập niên gần đây, đủ thấy việc phân loại mô bệnh học trong ULAKH là rất phức tạp và đa dạng. Đến năm 2001, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) mới thống nhất và giới thiệu bảng phân loại ULAKH dựa trên nền tảng của bảng phân loại của châu Âu và Mỹ (The Revised European American Lymphoma Classification – REAL) [4]. Bảng phân loại này đƣợc cập nhật lại vào các năm 2008 và 2016.

Nhờ vào sự tiến bộ trong phân loại ULAKH và những nghiên cứu mức độ phân tử giúp các nhà khoa học tìm ra và ứng dụng nhiều thuốc mới có hiệu quả cao vào điều trị ULAKH, nổi bật nhất đó là Rituximab. Có thể nói sự ra đời của Rituximab đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị ULAKH tế bào B; sự kết hợp giữa Rituximab với phác đồ CHOP (Cyclophosphamide,
Hydroxydaunorubicin, Oncovin, Prednisolone) làm tăng thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ trung bình lên 4 năm [5]. Tuy vậy, cho đến nay vẫn chƣa có phƣơng pháp nào chữa khỏi hẳn bệnh ULAKH, bệnh sẽ tái phát trong khoảng thời gian từ 2 đến 5 năm, với tỷ lệ khoảng 30-40% ở thể bệnh hay gặp nhất là thể tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) [6], [7]. Giai đoạn này, bệnh rất khó điều trị, tỷ lệ đáp ứng thấp, thời gian sống thêm ngắn. Ghép tế bào gốc (GTBG) tạo máu tự thân đã chứng minh đƣợc hiệu quả trong điều trị ULAKH tái phát. Tuy nhiên, để có thể tiến hành GTBG tạo máu2 tự thân thì trƣớc tiên ngƣời bệnh phải đƣợc điều trị bằng hóa trị liệu, đạt đƣợc đáp ứng một phần trở lên và thu đủ lƣợng tế bào gốc (TBG) tạo máu cần thiết.
Một số phác đồ đa hóa trị liệu có bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dƣơng tính với CD20 thƣờng hay đƣợc sử dụng để điều trị giai đoạn này nhƣ: DHAP (Dexamethasole, High-dose Ara-C, Cisplastin), ICE (Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide), ESHAP (Etoposide, Methylprednisolone, High-dose Ara-C, Cisplastin)… các phác đồ này chƣa đƣợc đánh giá hiệu quả điều trị ở Việt Nam, bên cạnh đó các phác đồ này còn có nhiều độc tính [8]. Trên thế giới, nhiều cơ sở điều trị kết hợp ba hoạt chất là: Gemcitabine, Cisplastin và
Dexamethazone (phác đồ GDP) bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dƣơng tính với CD20 điều trị ULAKH tái phát và đạt đƣợc nhiều kết quả tốt, độc tính thấp, giảm chi phí điều trị cho ngƣời bệnh [7], [9], [10].
Từ năm 2012, Trung tâm Huyết học và Truyền máu – Bệnh viện Bạch Mai tiến hành GTBG tạo máu điều trị bệnh máu ác tính trong đó có bệnh ULAKH. Việc lựa chọn phác đồ điều trị cho nhóm bệnh ULAKH tái phát trƣớc khi GTBG tạo máu tự thân phải đạt các tiêu chí nhƣ: tỷ lệ đáp ứng cao, độc tính thấp, nhất là độc tính đối với hệ tạo máu. Phác đồ GDP có bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dƣơng tính với CD20 đã đƣợc sử dụng để điều trị cho ngƣời bệnh ULAKH tái phát. Để đánh giá kết quả điều trị của phác đồ này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm hai mục tiêu:
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Đánh giá kết quả điều trị, tác dụng không mong muốn của phác đồ GDP (có bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dương tính với CD20) và phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát.
2. Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của phác đồ GDP và phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở người bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát

Đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát bằng phác đồ GDP và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………… 3
1.1. BỆNH U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN ……………………… 3
1.1.1. Định nghĩa…………………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Dịch tễ………………………………………………………………………………….. 3
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ……………………………………………. 3
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng…………………………………………………………………. 4
1.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………………… 6
1.1.6. Phân loại u lympho ác tính không Hodgkin ………………………………. 7
1.1.7. Chẩn đoán giai đoạn …………………………………………………………….. 12
1.1.8. Yếu tố tiên lƣợng …………………………………………………………………. 12
1.1.9. Điều trị u lympho ác tính không Hodgkin……………………………….. 13
1.1.10. Đánh giá đáp ứng điều trị ……………………………………………………. 17
1.2. GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ U LYMPHO
ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN ………………………………………………….. 18
1.2.1. Lịch sử ghép tế bào gốc tạo máu ……………………………………………. 18
1.2.2. Nguyên lý ghép tế bào gốc tạo máu………………………………………… 19
1.2.3. Chỉ định ghép tế bào gốc trong u lympho ác tính không Hodgkin 20
1.2.4. Nguồn tế bào gốc cho ghép tế bào gốc tạo máu tự thân…………….. 21
1.2.5. Điều kiện hóa trƣớc ghép tế bào gốc tạo máu ………………………….. 23
1.2.6. Truyền tế bào gốc tạo máu cho ngƣời bệnh……………………………… 24
1.2.7. Theo dõi sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân …………………………. 25
1.2.8. Đánh giá mọc mảnh ghép ……………………………………………………… 25
1.2.9. Các biến chứng hay gặp sau ghép tế bào gốc tạo máu ………………. 26
1.3. U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TÁI PHÁT ……………… 27
1.3.1. Khái niệm u lympho ác tính không Hodgkin tái phát………………… 271.3.2. Đặc điểm của u lympho ác tính không Hodgkin tái phát …………… 28
1.3.3. Điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tái phát……………………. 30
1.3.4. Một số nghiên cứu về điều trị u lympho không Hodgkin tái phát… 33
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 39
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU …………………………………………………….. 39
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ngƣời bệnh ……………………………………………. 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ……………………………………………………………….. 41
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………………………………….. 41
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………… 41
2.2.2. Công thức tính cỡ mẫu………………………………………………………….. 41
2.2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………….. 41
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU……………………………………………………….. 41
2.3.1. Các thông số nghiên cứu……………………………………………………….. 41
2.3.2. Các bƣớc nghiên cứu ……………………………………………………………. 43
2.3.3. Các tiêu chí đánh giá…………………………………………………………….. 52
2.3.4. Vật liệu nghiên cứu………………………………………………………………. 57
2.3.5. Phƣơng tiện, dụng cụ nghiên cứu …………………………………………… 58
2.3.6. Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu………………….. 58
2.4. PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH KẾT QUẢ…………………………………… 60
2.4.1. Cách mô tả kết quả……………………………………………………………….. 60
2.4.2. So sánh các kết quả………………………………………………………………. 60
2.5. ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU………………………………………………… 60
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 61
3.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGƢỜI BỆNH NGHIÊN CỨU ……………………. 62
3.1.1. Phân bố theo độ tuổi …………………………………………………………….. 62
3.1.2. Phân bố theo giới tính…………………………………………………………… 62
3.1.3. Phân bố theo thể bệnh…………………………………………………………… 633.1.4. Quá trình điều trị ban đầu (trƣớc tái phát) và thời gian tái phát….. 64
3.1.5. Chẩn đoán giai đoạn, chỉ số tiên lƣợng quốc tế thời điểm tái phát 65
3.1.6. Triệu chứng lâm sàng thời điểm tái phát …………………………………. 65
3.1.7. Một số chỉ số xét nghiệm huyết học thời điểm tái phát……………… 66
3.1.8. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch thời điểm tái phát …………………….. 67
3.1.9. Các chỉ số xét nghiệm hóa sinh và vi sinh thời điểm tái phát …….. 68
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA
PHÁC ĐỒ GDP VÀ PHƢƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO
MÁU TỰ THÂN……………………………………………………………………….. 69
3.2.1. Kết quả điều trị chung…………………………………………………………… 69
3.2.2. Thay đổi triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng sau 2 chu kỳ điều trị ….. 71
3.2.3. Kết quả điều trị tiếp sau 2 chu kỳ của hai nhóm……………………….. 72
3.2.4. Thời gian sống thêm sau điều trị ……………………………………………. 77
3.2.5. Tác dụng không mong muốn …………………………………………………. 78
3.3. ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ TỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA
PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN…….. 83
3.3.1. Ảnh hƣởng một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ GDP…. 83
3.3.2. Ảnh hƣởng của một số yếu tố đến kết quả GTBG tạo máu tự thân .. 104
Chƣơng 4 BÀN LUẬN …………………………………………………………………….. 105
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGƢỜI BỆNH NGHIÊN CỨU… 105
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới……………………………………………………… 105
4.1.2. Đặc điểm phân bố theo thể bệnh u lympho không Hodgkin nhóm
nghiên cứu ………………………………………………………………………… 106
4.1.3. Quá trình điều trị trƣớc tái phát ……………………………………………. 108
4.1.4. Giai đoạn lâm sàng, chỉ số tiên lƣợng quốc tế IPI…………………… 108
4.1.5. Triệu chứng lâm sàng …………………………………………………………. 110
4.1.6. Triệu chứng cận lâm sàng……………………………………………………. 1114.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA
PHÁC ĐỒ GDP VÀ PHƢƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO
MÁU TỰ THÂN……………………………………………………………………… 114
4.2.1. Kết quả điều trị chung…………………………………………………………. 114
4.2.2. Thay đổi về lâm sàng, cận lâm sàng trƣớc và sau 2 chu kỳ điều trị… 118
4.2.3. Kết quả điều trị hóa chất và ghép tế bào gốc tiếp tục sau 2 chu kỳ…. 118
4.2.4. Thời gian sống thêm của nhóm không ghép tế bào gốc …………… 125
4.2.5. Tác dụng không mong muốn ……………………………………………….. 126
4.3. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA
PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN … 130
4.3.1. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến kết quả điều trị bằng phác đồ GDP ….. 130
4.3.2. Ảnh hƣởng của một số yếu tố đến kết quả ghép tế bào gốc tạo máu
tự thân ………………………………………………………………………………. 139
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 140
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 142
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÃ
CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng phân loại u lympho theo TCYTTG năm 2016 …………………. 10
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn để điều trị u lympho theo GELF và BNLI………………. 14
Bảng 1.3. Kết quả điều trị DLBCL bằng phác đồ R – ICE và R – DHAP …… 33
Bảng 1.4. So sánh kết quả điều trị phác đồ GDP và một số phác đồ khác….. 34
Bảng 2.1. Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG……………………………. 43
Bảng 2.2. Xếp loại giai đoạn theo Ann-Arbor………………………………………… 45
Bảng 2.3. Bảng phân nhóm nguy cơ ……………………………………………………… 46
Bảng 2.4. Bảng phân nhóm nguy cơ với u lympho thể nang…………………….. 46
Bảng 2.5. Phác đồ GDP và cách dùng thuốc ………………………………………….. 47
Bảng 2.6. Phác đồ điều kiện hóa và cách dùng thuốc………………………………. 50
Bảng 2.7. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo NCCN 2014 ………………………. 53
Bảng 2.8. Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng ……………………….. 56
Bảng 2.9. Đánh giá tác dụng không mong muốn đối với hệ tạo máu…………. 57
Bảng 2.10. Tác dụng không mong muốn trên gan và thận ……………………….. 57
Bảng 2.11. Giá trị bình thƣờng một số chỉ số tế bào máu ………………………… 59
Bảng 2.12. Thiếu máu và xếp loại các mức độ thiếu máu ………………………… 59
Bảng 3.1. Phân bố về tuổi của nhóm ngƣời bệnh nghiên cứu ………………….. 62
Bảng 3.2. Phân bố thể bệnh ULAKH tế bào B theo TCYTTG 2008 ………… 63
Bảng 3.3. Phân bố ngƣời bệnh theo giai đoạn bệnh và theo chỉ số tiên lƣợng
quốc tế ……………………………………………………………………………. 65
Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng nhóm ngƣời bệnh nghiên cứu………………… 65
Bảng 3.5. Tình trạng xâm lấn tủy xƣơng ……………………………………………….. 66
Bảng 3.6. Một số chỉ số tế bào máu ngoại vi …………………………………………. 67
Bảng 3.7. Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch của 61 ngƣời bệnh ………… 67
Bảng 3.8. Một số chỉ số xét nghiệm hóa sinh …………………………………………. 68
Bảng 3.9. Kết quả điều sau 2 chu kỳ và kết thúc điều trị………………………….. 69
Bảng 3.10. Tỷ lệ đáp ứng sau 2 chu kỳ và kết thúc điều trị theo thể bệnh….. 70Bảng 3.11. Tỷ lệ đáp ứng với phác đồ GDP của nhóm không ghép tế bào gốc
tạo máu tự thân ………………………………………………………………… 73
Bảng 3.12. Một số đặc điểm của nhóm ngƣời bệnh GTBG tự thân ………….. 74
Bảng 3.13. Một số đặc điểm về huy động và thu gom TBG CD34+………….. 75
Bảng 3.14. Thời gian mọc mảnh ghép, nằm viện, và sử dụng G-CSF ………… 76
Bảng 3.15. Kết quả điều trị 30 ngày sau GTBG ……………………………………… 76
Bảng 3.16. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng theo chu kỳ điều trị …. 78
Bảng 3.17. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo máu theo chu kỳ điều trị .. 79
Bảng 3.18. Tác dụng không mong muốn trên gan và thận theo chu kỳ điều trị … 80
Bảng 3.19. Triệu chứng lâm sàng trong và sau khi điều kiện hóa …………….. 81
Bảng 3.20. Độc tính của phác đồ điều kiện hóa đối với hệ tạo máu…………… 81
Bảng 3.21. Độc tính với chức năng gan và chức năng thận …………………….. 82
Bảng 3.22. Tỷ lệ đáp ứng với phác đồ GDP giữa các nhóm tuổi ………………. 83
Bảng 3.23. Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ GDP với giới tính………………………… 85
Bảng 3.24. So sánh tỷ lệ đáp ứng với thời gian tái phát …………………………… 86
Bảng 3.25. Tỷ lệ đáp ứng với phác đồ GDP theo giai đoạn bệnh ……………… 88
Bảng 3.26. Tỷ lệ đáp ứng với triệu chứng B…………………………………………… 90
Bảng 3.27. Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ GDP với chỉ số IPI ………………………. 92
Bảng 3.28. Tỷ lệ đáp ứng với phác đồ GDP theo nồng độ LDH……………….. 94
Bảng 3.29. Tỷ lệ đáp ứng với nồng độ Ferritin……………………………………….. 96
Bảng 3.30. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển với dấu ấn BCL6 … 102
Bảng 3.31. Thời gian sống thêm với biểu hiện gen kép ………………………… 103
Bảng 3.32. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và sống thêm toàn bộ
trung bình sau điều trị theo một số yếu tố tiên lƣợng ………….. 104
Bảng 4.1. Kết quả điều trị DLBCL tái phát/dai dẳng ……………………………. 115
Bảng 4.2. Kết quả điều trị DLBCL bằng phác đồ R – ICE và R – DHAP …. 116
Bảng 4.3. Kết quả điều trị trên thể bệnh DLBCL tái phát/dai dẳng …………. 117
Bảng 4.4. Kết quả huy động và thu gom tế bào gốc trong một số nghiên cứu.. 121
Bảng 4.5. Thời gian mọc mảnh ghép trong một số nghiên cứu……………….. 124DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố ngƣời bệnh theo giới tính ……………………………………… 62
Biểu đồ 3.2. Xếp dƣới nhóm thể bệnh DLBCL theo lƣợc đồ Hans …………… 64
Biểu đồ 3.3. Phân bố ngƣời bệnh nghiên cứu theo thời gian tái phát ………… 64
Biểu đồ 3.4. Các tổn thƣơng nguyên phát ngoài hạch …………………………….. 66
Biểu đồ 3.5. Thay đổi triệu chứng hạch to và tổn thƣơng ngoài hạch ……….. 71
Biểu đồ 3.6. Thay đổi về một số chỉ số cận lâm sàng………………………………. 72
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và sống thêm toàn bộ .. 77
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ ngƣời bệnh có nhiễm trùng ……………………………………….. 82
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm với nhóm tuổi …………………………………… 84
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm với giới tính ……………………………………. 85
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm theo thời gian tái phát……………………….. 87
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm với giai đoạn bệnh …………………………… 89
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm với triệu chứng B……………………………… 91
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm với chỉ số tiên lƣợng quốc tế IPI ……….. 93
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm với nồng độ LDH ……………………………. 95
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm với chỉ số Ferritin …………………………….. 97
Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm theo mức độ đáp ứng………………………… 98
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm với dƣới nhóm tâm mầm, không tâm mầm.. 99
Biểu đồ 3.19. Thời gian sống thêm với dấu ấn CD10 ……………………………. 100
Biểu đồ 3.20. Thời gian sống thêm với dấu ấn CD5………………………………. 101
Biểu đồ 3.21. Thời gian sống thêm với dấu ấn BCL6 …………………………… 10