Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen và kết quả điều trị ung thư đại trực tràng ở người trẻ

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen và kết quả điều trị ung thư đại trực tràng ở người trẻ. Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là loại ung thư (UT) đứng hàng thứ ba về số ca mắc mới (9,6%) và đứng thứ hai về nguyên nhân tử vong do UT (9,3%) trên toàn thế giới năm 2022 [1]. Tại Việt Nam, theo GLOBOCAN 2022, số ca mắc mới và tử vong do UTĐTT lần lượt là 16.835 và 8.454 trường hợp, chiếm vị trí thứ tư (9,3%) và thứ năm (7%) trong tổng số các loại. Đây là loại UT phổ biến đứng thứ ba ở nữ và thứ tư ở nam [1]. Từ những năm 1990 trở lại đây, nhờ chương trình tầm soát và tiến bộ trong điều trị, tỉ lệ mắc mới và tử vong do UTĐTT có xu hướng giảm dần. Tuy nhiên, đáng chú ý là tỉ lệ mắc bệnh ở nhóm người dưới 50 tuổi lại ngày càng gia tăng. Nhóm bệnh nhân được chẩn đoán trước tuổi 50 này được gọi là UTĐTT khởi phát sớm hoặc UTĐTT ở người trẻ, theo định nghĩa của NCCN và Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, nhằm phân biệt với UTĐTT khởi phát muộn thường gặp ở người từ 50 tuổi trở lên (còn gọi là UTĐTT ở người lớn tuổi) [1-3]. Một báo cáo dự đoán rằng đến năm 2030, UTĐTT sẽ trở thành loại UT phổ biến nhất ở nhóm dân số 20 – 49 tuổi tại Mỹ [4]. Ở Việt Nam, qua các nghiên cứu đơn trung tâm cho thấy tỉ lệ UTĐTT ở người trẻ dao động từ 11,7% đến 30%, tùy theo tiêu chí độ tuổi được định nghĩa và phương pháp nghiên cứu [5-7].

Người bệnh UTĐTT khởi phát sớm thường có những đặc điểm lâm sàng và bệnh lý khác biệt so với UTĐTT khởi phát muộn. Bệnh thường được phát hiện ở giai đoạn tiến triển (III, IV), vị trí khối u chủ yếu ở đại tràng trái, mô học và độ biệt hóa thường xấu hơn [8-10]. Ngoài ra, tần suất có tiền căn gia đình UTĐTT hoặc mắc các hội chứng di truyền liên quan cũng cao hơn so với nhóm khởi phát muộn [9-13]. Nhiều nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ người thân mắc UTĐTT dao động từ 11% đến 30% [9,14,15]. Tại Việt Nam, một nghiên cứu cho thấy tỉ lệ người bệnh UTĐTT khởi phát sớm có thân nhân bậc một mắc UTĐTT là 7,7% [16]. Về tần suất mắc các hội chứng di truyền liên quan UTĐTT, nhóm khởi phát sớm được ước tính chiếm 5–35% (trung bình 13%), cao hơn đáng kể so với nhóm khởi phát muộn (2–5%). Đặc biệt, độ tuổi càng thấp thì khả năng liên quan đến hội chứng di truyền càng cao, nhóm dưới 35 tuổi, tỉ lệ có thể lên tới 35% [10,14,15,17-20]. Ở khía cạnh sinh học phân tử, nhiều2 báo cáo chỉ ra rằng UTĐTT người trẻ có kiểu hình đột biến gen khác biệt so với nhóm lớn tuổi: tỉ lệ đột biến APC, KRAS, BRAF V600 và NRAS thấp hơn, trong khi tỉ lệ đột biến TP53 tương đối ổn định. Điều này ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị đa mô thức và tiên lượng bệnh [11,17,21-25].
Mặc dù UTĐTT người trẻ đã được ghi nhận có xu hướng gia tăng và mang nhiều đặc điểm khác biệt, nhưng tại Việt Nam hiện còn thiếu các nghiên cứu chuyên sâu, đặc biệt về kết quả điều trị lâu dài và đặc điểm sinh học phân tử. Bên cạnh đó, UTĐTT ở người trẻ thường liên quan đến các yếu tố di truyền và các dạng đột biến gen đặc thù, tạo nên những khác biệt sinh học quan trọng có khả năng ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị và tiên lượng của người bệnh. Điều này đặt ra câu hỏi: UTĐTT ở người trẻ tại Việt Nam có những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng gì, tỉ lệ cũng như mối liên quan của các đột biến gen ra sao và kết quả dài hạn cùng các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng của nhóm bệnh nhân này như thế nào?
Nhằm góp phần trả lời phần nào các câu hỏi trên, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen và kết quả điều trị ung thư đại trực tràng ở người trẻ” với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của UTĐTT người trẻ.
2. Xác định tỉ lệ đột biến gen và các đặc điểm liên quan trong UTĐTT người trẻ.
3. Đánh giá kết quả dài hạn và các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng người bệnh

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN……………………………………………………………………………………………… i
LỜI CAM ĐOAN ……………………………………………………………………………………….. ii
MỤC LỤC…………………………………………………………………………………………………. iii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT……………………………………………………………..v
DANH MỤC CÁC BẢNG …………………………………………………………………………. vii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ……………………………………………………………………. viii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ………………………………………………………………………… iix
DANH MỤC HÌNH………………………………………………………………………………………x
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………………3
1.1. Đại cương về ung thư đại trực tràng người trẻ……………………………………………..3
1.2. Quá trình hình thành ung thư đại trực tràng, cơ chế sinh học phân tử và những
khác biệt của nhóm khởi phát sớm……………………………………………………………………9
1.3. Các phương pháp giải trình tự gen……………………………………………………………17
1.4. Cập nhật trong quản lý ung thư đại trực tràng ……………………………………………21
1.5. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ………………………………………………..29
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………….32
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………………..32
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..32
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………….32
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu…………………………………………………………………………..33
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc………………………………………………..33
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ……………………………………42
2.7. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………………………..59
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ………………………………………………………………..59
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………………………….61
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ……………………………………………………………………………..62
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………….62
3.2. Đặc điểm đột biến gen…………………………………………………………………………….69
3.3. Kết quả điều trị ngắn hạn và dài hạn…………………………………………………………76iv
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN……………………………………………………………………………99
4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………….99
4.2. Đặc điểm đột biến ………………………………………………………………………………..107
4.3. Kết quả điều trị…………………………………………………………………………………….112
4.4. Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu …………………………………………………..130
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………131
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC I: GIẤY CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC
PHỤ LỤC II: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC III: DANH SÁCH NGƯỜI BỆNH
PHỤ LỤC IV: GIẤY CHẤP THUẬN SỬ DỤNG KẾT QUẢ ĐỀ TÀI CỦA SỞ
KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TPHC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các gen nhạy cảm với ung thư đại trực tràng [73-77]…………………………12
Bảng 2.1. Phân loại TNM trong UTĐTT theo AJCC 8 [93] ………………………………44
Bảng 2.2. Phân loại giai đoạn UTĐTT theo AJCC 8 [93]………………………………….45
Bảng 2.3. Quy trình theo dõi người bệnh giai đoạn II – IV…………………………………58
Bảng 3.1. Vị trí ung thư đại trực tràng…………………………………………………………….64
Bảng 3.2. Liên quan giữa vị trí khối u nguyên phát và đặc điểm người bệnh……….64
Bảng 3.3. Liên quan số lượng gen ĐB và số lượng ĐB với đặc điểm người bệnh ..71
Bảng 3.4. Liên quan giữa tỉ lệ tử vong và đặc điểm người bệnh …………………………78
Bảng 3.5. Liên quan giữa tỉ lệ tử vong và đặc điểm đột biến gen ……………………….81
Bảng 3.6. Liên quan giữa tỉ lệ tái phát và đặc điểm đột biến gen………………………..82
Bảng 3.7. Liên quan giữa tiên lượng với đặc điểm người bệnh…………………………..84
Bảng 3.8. Liên quan mức đột tích lũy ĐB và ĐB gen sửa chữa với tiên lượng …….88
Bảng 3.9. Liên quan đột biến nhóm gen sinh ung với tiên lượng………………………..91
Bảng 3.10. Liên quan đột biến nhóm gen ức chế với tiên lượng …………………………94
Bảng 3.11. Phân tích đa biến các yếu tố có ảnh hưởng sống còn ………………………..98
Bảng 4.1. So sánh tỉ lệ nam nữ theo các tác giả………………………………………………100
Bảng 4.2. So sánh tỉ lệ vị trí u nguyên phát theo các tác giả …………………………….102
Bảng 4.3. So sánh tỉ lệ biệt hóa kém/không biệt hóa và …………………………………..105
Bảng 4.4. So sánh tỉ lệ giai đoạn ung thư theo các tác giả………………………………..106