Nghiên cứu diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét và hiệu lực điều trị của chloroquin đối với Plasmodium vivax tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét và hiệu lực điều trị của chloroquin đối với Plasmodium vivax tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai.Hơn một thập niên qua, thế giới đã có nhiều tiến bộ quan trọng chống lại căn bệnh sốt rét (SR). Kể từ năm 2000, tử vong do sốt rét đã giảm hơn 25% với gần 100 quốc gia có sốt rét đang tiếp cận dần đến mục tiêu của Hội đồng Y tế thế giới 2015 về giảm tỷ lệ mắc mới hơn 75%. Số liệu báo cáo sốt rét toàn cầu năm 2020 của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) cho biết năm 2019 có 229 triệu ca mắc sốt rét ở 87 nước có bệnh lưu hành, trong đó 409.000 ca tử vong liên quan sốt rét và tập trung chủ yếu phần lớn là trẻ em dưới 5 tuổi ở vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi và đặc biệt vẫn còn khoảng 3 tỷ người có nguy cơ mắc [1]. Tại Việt Nam, dù số ca mắc và tử vong đã giảm đáng kể nhờ các biện pháp can thiệp tích cực nhưng vẫn phải đối mặt với nhiều thách thức như tình trạng dân di biến động, đi rừng ngủ rẫy, giao lưu biên giới vùng sốt rét, muỗi kháng với hóa chất và ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng thuốc. Báo cáo của WHO (2020), cho biết trong vòng 10 năm (2010-2020) cơ cấu KSTSR có xu hướng thay đổi, nhiều vùng sốt rét lưu hành (SRLH) nặng chỉ số P. vivax tăng dần trong cơ cấu, thậm chí ngang bằng với chỉ số P. falciparum [2]. Tại Việt Nam, khu vực miền Trung-Tây Nguyên chỉ số P. vivax cũng có chiều hướng tăng, có năm cao hơn P. falciparum [3]. Thay đổi cơ cấu KSTSR có thể được xem là tín hiệu tích cực khi P. falciparum giảm đồng nghĩa với việc hạn chế được số BNSR có biến chứng hoặc tử vong, đồng thời chứng tỏ các biện pháp phòng chống sốt rét (PCSR) và loại trừ sốt rét (LTSR) có hiệu quả. Tuy nhiên, sự gia tăng số P. vivax trong cơ cấu cũng gây trở ngại cho chiến lược PCSR và LTSR do chu kỳ sinh học của P. vivax tồn tại thể ngủ hay thể ẩn trong tế bào gan, gây tái phát xa. Việc điều trị P. vivax bằng phác đồ chloroquin (CQ) kết hợp primaquin (PQ) kéo dài 14 ngày liên tục khó đạt được sự tuân thủ từ bệnh nhân, dễ dẫn đến thất bại trong diệt thể ngủ.

Trong quá trình thực hiện các biện pháp PCSR và LTSR, thành quả đạt được có sự góp phần quan trọng của thuốc SR có hiệu lực cao song dưới áp lực thuốc và kháng thuốc nên công tác giám sát thường quy tính nhạy-kháng là một khâu then chốt. Hiện nay, không chỉ P. falciparum đa kháng thuốc, ở khu vực Tây Thái Bình Dương mà P. vivax cũng đã giảm nhạy hoặc kháng với CQ tại nhiều nước như Campuchia, Thái Lan, Myanmar, Indonesia, Đông Timor, Ấn Độ [4] và Việt Nam cũng khó tránh khỏi tình trạng này vì CQ hiện đang là thuốc đầu tay trong điều trị P.2 vivax [5],[6]. Tại Việt Nam, một số điểm SRLH đã phát hiện P. vivax giảm đáp ứng với CQ như huyện Tánh Linh, Bình Thuận [7], Nam Trà My, Quảng Nam [8], Bù Gia Mập, Bình Phước [9], Krông Pa, Gia Lai [10], hơn nữa thuốc CQ trên 70 năm sử dụng ở Việt Nam với nhiều mục đích như dự phòng, cấp tự điều trị và điều trị đến nay đã ghi nhận một số trường hợp thất bại ký sinh trùng muộn do P. vivax là dấu hiệu cảnh báo quan trọng [11],[12].
Huyện Krông Pa, theo thống kê của Viện Sốt rét-KST-CT TƯ (2020), là huyện đứng đầu danh sách 10 huyện có số KSTSR cao nhất nước, chiếm 55,70% so với cả nước và 81,74% so với tỉnh Gia Lai [13]. Về cơ cấu KSTSR tại tỉnh Gia Lai thì có 3 loài P. falciparum, P. vivax và P. malariae. Trong đó, P.falciparum chiếm ưu thế, P.vivax thấp hơn nhưng cũng thay đổi theo chiều hướng tăng lên từ giai đoạn (2011- 2020) [3],[13]. Điều quan tâm, P. vivax hiện đang chiếm 25-30% trong cơ cấu tại Gia Lai và hiệu lực thuốc CQ với P.vivax được ghi nhận tại đây giảm còn 95,2% và thất bại KST muộn là 4,76% [14].
Tác động biện pháp can thiệp trong Chương trình PCSR và LTSR góp phần tích cực làm giảm tỷ lệ mắc, thay đổi cơ cấu KSTSR và đáp ứng với các thuốc sốt rét hiện đang sử dụng. Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu về sự thay đổi cơ cấu KSTSR trong quá trình PCSR và đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét với P.vivax ở Việt Nam còn ít nên luận án thực hiện sẽ góp phần làm rõ các vấn đề đang được quan tâm hiện nay về cơ cấu KSTSR cũng như hiệu lực thuốc CQ với P.vivax.
Trên cơ sở đó, đề tài “Nghiên cứu diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét và hiệu lực điều trị của chloroquin đối với Plasmodium vivax tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai” được tiến hành nhằm đạt được mục tiêu:
Mục tiêu nghiên cứu
1. Mô tả diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai giai đoạn 2010-2019;
2. Đánh giá hiệu lực của chloroquin trong điều trị sốt rét do Plasmodium vivax tại điểm nghiên cứu (2018-2019)

DANH MỤC HÌNH
Hình số Tên hình Trang
Hình 1.1. Bản đồ sốt rét toàn cầu năm 2018 | Nguồn: WHO, 2019………………………….4
Hình 1.2. Tỷ lệ ca bệnh P. vivax phân theo từng khu vực của WHO ……………………….9
Hình 1.3. Ký sinh trùng P. falciparum và P. vivax giai đoạn 2016-2020………………..13
Hình 1.4. Cơ cấu KSTSR ở miền Trung-Tây Nguyên (1976-2015)……………………….16
Hình 1.5. Phân bố của KSTSR Plasmodium vivax trên toàn cầu……………………………18
Hình 1.6. Chu kỳ phát triển của P. vivax| Nguồn: Parasitology Trends, 2015………….20
Hình 1. 7. Tương đồng chủng P. vivax từ phân tích phân tử …………………………………20
Hình 1.8. Một số chủng P. vivax và thời gian dẫn đến tái phát ước tính …………………21
Hình 1.9. Một số vùng trên thế giới đã có báo cáo chủng P. vivax kháng CQ …………25
Hình 2.1. Địa điểm nghiên cứu gồm các xã của huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai ……….36
Hình 2.2. Quy trình thực hiện phân tích các chỉ điểm phẩn tử tiềm năng kháng………55
Hình 2.3. Sơ đồ nghiên cứu sàng tuyển bệnh nhân đưa vào thử nghiệm TES………….59
Hình 3.1. Cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại huyện Krông Pa (2010-2019) ………………..62
Hình 3.2. Diễn biến cơ cấu ký KSTSR trong 10 năm (2010-2019) tại Krông Pa……..63
Hình 3.4. Tỷ lệ nhiễm KSTSR tại huyện Krông Pa theo quý (2010-2019) ……………..66
Hình 3.5. Phân bố xã có tỷ lệ P. falciparum ưu thế và các xã có thay đổi trong cơ cấu
……………………………………………………………………………………………………………………..69
Hình 3.6. Quá trình tuyển chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng
TES đánh giá hiệu lực thuốc CQ đối với sốt rét do P. vivax………………………………….70
Hình 3.7. Phân tích đường cong Kaplan-Meier trong suốt 42 ngày theo dõi …………..77
Hình 3.8. Diễn biến mật độ sốt rét P. vivax trước và sau điều trị CQ 3 ngày…………..77
Hình 3.9. Diễn tiến sạch thể vô tính P. vivax ở mức PC50, PC75, PC90, PC95, PC99…..80
Hình 3.10. Chỉ điểm tiềm năng P. vivax kelch 12 propeller (V552-PvK12) ……………81
Hình 3.11. Giải trình tự tương ứng của P. vivax V552-PvK12………………………………82
Hình 3.12. Kết quả điện di phát hiện chỉ điểm P. vivax multidrug resistance ………….82
Hình 3.13. Biểu đồ khuếch đại số bản sao chỉ điểm Pvmdr1 (CNV)………………………82
Hình 3.14. Giải trình tự tương ứng của chỉ điểm P. vivax Pvmdr1…………………………83
Hình 3.15. Đáp ứng lâm sàng & ký sinh trùng đầy đủ và thất bại lâm sàng muộn …..847 v
DANH MỤC BẢNG
Bang số Tên bang Trang
Bảng 1.1. Chỉ số KSTSR ở miền Trung-Tây Nguyên so với cả nước (2016-2020) ……7
Bảng 1.2. Mười tỉnh có số KSTSR trung bình năm cao nhất 2016-2020 ………………….7
Bảng 1.3. Cơ cấu KSTSR 5 năm (2016-2020) miền Trung-Tây Nguyên………………..14
Bảng 1.4. Cơ cấu KSTSR (2016-2020) tại miền Trung-Tây Nguyên……………………..15
Bảng 1.5. Cơ cấu KSTSR tại tỉnh Gia Lai trong 5 năm (2016-2020)……………………..17
Bảng 2.1. Cỡ mẫu tối thiểu dựa trên tỷ lệ thất bại điều trị (WHO, 2009)………………. 43
Bảng 2.2. Quy trình và bước thực hiện theo lịch (Phác đồ CQ) ……………………………43
Bảng 2.3. Liều thuốc primaquin phosphate sử dụng dùng theo nhóm tuổi…………….. 46
Bảng 2.4. Phân loại đánh giá hiệu quả phác đồ theo tiêu chuẩn của WHO (2009) ….46
Bảng 2.5. Loại biến số, định nghĩa và cách thu thập cho mục tiêu 2 ……………………..48
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân sốt rét có ký sinh trùng ……………….60
Bảng 3.2. Phân bố địa điểm cư trú của nhóm đối tượng nghiên cứu ………………………61
Bảng 3.3. Cơ cấu KSTSR chung tại Krông Pa (2010-2019)………………………………….62
Bảng 3.4. Cơ cấu nhiễm KSTSR từng năm tại Krông Pa (2010-2019) …………………..63
Bảng 3.5. Số ca nhiễm KSTSR tại Krông Pa theo tháng (2010-2019) ……………………64
Bảng 3.6. Số ca nhiễm KSTSR tại huyện Krông Pa theo quý (2010-2019) ……………66
Bảng 3.7. Số lượng từng loài KSTSR tại Krông Pa theo từng xã…………………………..67
Bảng 3.8. Một số đặc điểm về quần thể bệnh nhân tham gia nghiên cứu………………..70
Bảng 3.9. Tình hình phát hiện chủ động và thụ động ca bệnh trong cộng đồng……….71
Bảng 3.10. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi được chẩn đoán sốt rét (n=90) …72
Bảng 3.11. Một số nguyên nhân loại ca bệnh khỏi nhóm nghiên cứu …………………….72
Bảng 3.12. Phân bố theo xã của bệnh nhân sốt rét do P. vivax tham gia…………………73
Bảng 3.13. Một số đặc điểm dân số của bệnh nhân P. vivax tham gia nghiên cứu …..74
Bảng 3.14. Một số đặc điểm lâm sàng và tiền sử sốt bệnh nhân nghiên cứu (n = 90).75
Bảng 3.15. Đặc điểm cận lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm P. vivax (n = 90) …………..75
Bảng 3.16. Phân tích trường hợp còn tồn tại thể vô tính P. vivax ngày D3 (n = 90)….76
Bảng 3.17. Thời gian và tốc độ làm sạch thể vô tính P. vivax sau điều trị ………………78
Bảng 3.18. Hiệu lực thuốc chloroquin trong việc làm sạch thể ô tính P. vivax ………..79
Bảng 3.19. Thời gian trung bình và tốc độ làm sạch thể vô tính ……………………………79
Bảng 3.20. Một số chỉ đểm phân tử tiềm năng có thể liên quan đến ………………………808
Bảng 3.21. Tình trạng phân lập P. vivax mang đơn chỉ điểm hay đa chỉ điểm…………81
Bảng 3.22. Hiệu lực thuốc CQ đối với bệnh nhân sốt rét do P. vivax (n = 90)…………83
Bảng 3.23. Nồng độ thuốc chloroquin (CQ) và chất chuyển hóa có hoạt tính
desethylchloroquin (DCQ) trong máu toàn phần bệnh nhân tái xuất hiện P. vivax…..84
Bảng 3.24. Một số biến cố bất lợi của phác đồ thuốc CQ trên bệnh nhân……………….85
Bảng 3.25. Thông số huyết học trước (D0) và sau dùng chloroquin tại ngày D7 trên
nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu (n=90)……………………………………………………..859 vi
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………………………………….1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………………………………………3
1.1. Tình hình sốt rét trên thế giới và Việt Nam…………………………………………………….3
1.1.1. Tình hình sốt rét và Chiến lược kỹ thuật cho sốt rét toàn cầu…………………………3
1.1.2. Tình hình sốt rét tại Việt Nam và khu vực miền Trung-Tây Nguyên………………6
1.2. Sự thay đổi cơ cấu ký sinh trùng sốt rét trên thế giới và Việt Nam ……………………8
1.2.1. Trên thế giới ……………………………………………………………………………………………8
1.2.2. Tại Việt Nam …………………………………………………………………………………………11
1.2.3. Một số yếu tố có thể ảnh hưởng lên sự thay đổi cơ cấu ký sinh trùng……………17
1.3. Hiệu quả thuốc chloroquin phosphate đối với P. vivax…………………………………..18
1.3.1. Phân bố ký sinh trùng sốt rét P. vivax ……………………………………………………….18
1.3.2. Những vấn đề cần quan tâm về sốt rét Plasmodium vivax……………………………19
1.3.3. Hiệu lực các thuốc trong điều trị sốt rét do P. vivax ……………………………………21
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………………………….36
2.1. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1:………………………………………………………….36
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..36
2.1.2. Thời gian nghiên cứu………………………………………………………………………………36
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu……………………………………………………………………………….36
2.1.4. Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………………………………..37
2.1.5. Cỡ mẫu………………………………………………………………………………………………….38
2.1.6. Nội dung nghiên cứu ………………………………………………………………………………38
2.1.7. Định nghĩa và cách thu thập các biến số trong nghiên cứu…………………………..38
2.1.8. Kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu …………………………………………………………..40
2.1.9. Phân tích và xử lý số liệu…………………………………………………………………………40
2.2. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2:…………………………………………………………..41
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..41
2.1.2. Thời gian nghiên cứu………………………………………………………………………………42
2.2.3. Địa điểm nghiên cứu……………………………………………………………………………….42
2.2.4. Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………………………………..42
2.2.5. Cỡ mẫu………………………………………………………………………………………………….43
2.2.6. Cách quy định mã số nghiên cứu từng bệnh nhân……………………………………….43
2.2.7. Quy trình theo dõi bệnh nhân nghiên cứu trước, trong và sau khi uống thuốc
chloroquine phosphate……………………………………………………………………………………..43
2.2.8. Phân loại đánh giá hiệu lực điều trị theo quy định của TCYTTG…………………46
2.2.9. Đánh giá độ an toàn và biến cố bất lợi ………………………………………………………47
2.2.10. Nội dung nghiên cứu …………………………………………………………………………….47
2.2.11. Định nghĩa và cách thu thập các biến số trong nghiên cứu…………………………48
2.2.12. Kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu …………………………………………………………50
2.2.13. Một số trường hợp mất theo dõi trong nghiên cứu…………………………………….5610
2.2.14. Bệnh nhân không tiếp tục hoặc vi phạm nghiên cứu …………………………………56
2.2.15. Phân tích và xử lý số liệu………………………………………………………………………56
2.3. Các khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu ……………………………………………………..58
2.3.1. Sự chấp thuận của Hội đồng đạo đức Y sinh ……………………………………………..58
2.3.2. Thực hiện đúng với Thực hành lâm sàng tốt………………………………………………58
2.3.3. Cam kết tham gia nghiên cứu thông qua ký bản chấp thuận…………………………58
2.3.4. Bảo mật thông tin và số liệu nghiên cứu ……………………………………………………59
2.3.5. Dịch vụ chăm sóc y tế……………………………………………………………………………..59
2.4. Sơ đồ nghiên cứu cho mục tiêu 2 ………………………………………………………………..59
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………………………………..60
3.1. Diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét huyện Krông Pa giai đoạn 2010-2019……60
3.1.1. Đăc điểm chung của nhóm đối tượng nhiễm KSTSR ………………………………….60
3.1.2. Cơ cấu tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai giai đoạn 2010-2019 ……………………62
3.2. Đánh giá hiệu lực của chloroquin phosphate trong điều trị sốt rét do P. vivax tại
điểm nghiên cứu (2018-2019). ………………………………………………………………………….70
3.2.1. Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc
chloroquine đối với sốt rét do P. vivax……………………………………………………………….70
3.2.2. Sự kéo dài thời gian làm sạch P. vivax thể vô tính sau điều trị CQ ……………….76
3.2.3. Một số chỉ điểm phân tử tiềm năng có thể liên quan đến kháng của P. vivax …80
3.2.4. Hiệu lực phác đồ CQ trong điều trị bệnh nhân sốt rét P. vivax……………………..83
3.2.5. Một số biến cố bất lợi trên bệnh nhân dùng thuốc chloroquin………………………85
BÀN LUẬN……………………………………………………………………………………………………86
4.1. Diễn biến cơ cấu KSTSR tại huyện Krông Pa giai đoạn 2010-2019 ………………..86
4.2. Hiệu lực chloroquin trong điều trị sốt rét do P. vivax tại Krông Pa………………….99
4.2.1. Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu hiệu lực phác đồ…….100
4.2.2. Hiệu lực phác đồ CQ trong điều trị bệnh nhân sốt rét P. vivax……………………101
4.2.3. Một số biến cố bất lợi của thuốc chloroquin phosphat……………………………….113
KẾT LUẬN………………………………………………………………………………………………….116
1. Diễn biến cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại huyên Krông Pa giai đoạn 2010-2019..116
2. Hiệu lực chloroquin phosphat với sốt rét P. vivax tại Krông Pa (2018-2019)…….116
2.1. Hiệu lực phác đồ chloroquin phosphat đối với sốt rét P. vivax………………………116
2.2. Tính dung nạp và biến cố bất lợi của chloroquin trên bệnh nhân …………………..117
KHUYẾN NGHỊ………………………………………………………………………………………….118
MỘT SỐ ĐIỂM MỚI, KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA LUẬN ÁN ………..119
DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN …………………..120
TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………………………………….121
PHỤ LỤC ……………………………………………………………………………………………………13