Nghiên cứu giá trị của chất chỉ điểm u CA125 và HE4 trong chẩn đoán giai đoạn và theo dõi điều trị bệnh ung thư buồng trứng

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu giá trị của chất chỉ điểm u CA125 và HE4 trong chẩn đoán giai đoạn và theo dõi điều trị bệnh ung thư buồng trứng.Ung thư buồng trứng (UTBT) là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong ung thư phụ khoa và đứng thứ bảy trong ung thư nói chung ở phụ nữ.1 Theo Global cancer 2020, thế giới có 313.959 người mắc mới UTBT, tỷ lệ mắc bệnh 6,2/100.000 người, ước tính tử vong 161.996 người.1 Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 21.400 trường hợp UTBT mắc mới và 13.800 trường hợp tử vong do UTBT.2 Tại Châu Âu, năm 2012, số bệnh nhân (BN) mới mắc là 65.538 với 42.704 trường hợp tử vong. UTBT đứng thứ 5 về tỉ lệ mắc và thứ 4 về tỉ lệ tử vong do ung thư ở phụ nữ.3 Tại Việt Nam, năm 2020 số ca UTBT mắc mới là 1.404 trường hợp và 923 trường hợp tử vong.1 UTBT là gánh nặng bệnh tật đối với từng cá nhân và xã hội vì UTBT là bệnh khó phòng ngừa, khó chẩn đoán ở giai đoạn sớm và khó theo dõi phát hiện sớm tái phát để quyết định điều trị sớm. Thách thức hiện nay là các phương pháp sàng lọc không làm giảm tỷ lệ tử vong do UTBT. Vì vậy việc quản lý UTBT là rất quan trọng.Việc quản lý tối ưu UTBT phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm: tuổi, tình trạng sức khoẻ chung, giai đoạn bệnh, thể giải phẫu bệnh, khả năng tiếp cận với đội ngũ chuyên gia. Việc quản lý cụ thể một BN UTBT bao gồm chẩn đoán, theo dõi trước trong và sau điều trị bằng lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và chất chỉ điểm ung thư.

Chất chỉ điểm u CA125 (carcinoma antigen 125) và HE4 (human epididymal protein 4) được dùng trong UTBT giúp chẩn đoán, theo dõi điều trị và theo dõi tái phát. Chất chỉ điểm u CA125 có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu không cao, HE4 thì ngược lại.5 Chất chỉ điểm u HE4 được áp dụng từ năm 2009, chất chỉ điểm này đã được chấp thuận ở châu Âu, các nước châu Á Thái Bình Dương và châu Mỹ La tinh. HE4 cũng đã được sử dụng ở Mỹ và được FDA chứng nhận.5 HE4 tăng ít trong u buồng trứng lành tính, độ đặc2 hiệu cao trong UTBT. Trong thập kỷ qua, HE4 nổi lên như một chất chỉ điểm u bổ sung cho CA125, hứa hẹn giải quyết được những bất cập trong UTBT, chẩn đoán sớm và theo dõi tái phát sớm. Thuật toán hồi quy ROMA test là thuật toán kết hợp hai chất chỉ điểm CA125 và HE4 để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán và theo dõi điều trị UTBT. Tại Việt Nam và trên thế giới, xét nghiệm CA125, HE4, ROMA test được áp dụng trong chẩn đoán UTBT, nhưng chưa có nghiên cứu sử dụng CA125, HE4, ROMA test đánh giá, theo dõi đáp ứng trong điều trị UTBT, nhằm tăng hiệu quả trong chẩn đoán, theo dõi quản lý UTBT
Xét nghiệm chất chỉ điểm u CA125 và HE4 đã được áp dụng tại bệnh viện K trong chẩn đoán và theo dõi UTBT, vì vậy đề tài: " Nghiên cứu giá trị của chất chỉ điểm u CA125 và HE4 trong chẩn đoán giai đoạn và theo dõi điều trị bệnh ung thư buồng trứng " được tiến hành với 2 mục tiêu:  Tìm hiểu mối tương quan giữa chất chỉ điểm u CA125 và HE4 trong chẩn đoán ung thư biểu mô buồng trứng.
 Đánh giá vai trò của chất chỉ điểm u CA125 và HE4 trong theo dõi điều trị ung thư biểu mô buồng trứng

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Chất chỉ điểm u…………………………………………………………………………… 3
1.1.1.Chất chỉ điểm u nói chung ………………………………………………………. 3
1.1.2. Chất chỉ điểm u CA125………………………………………………………….. 5
1.1.3. Chất chỉ điểm u HE4 ……………………………………………………………. 14
1.1.4. ROMA test …………………………………………………………………………. 18
1.1.5. Các chất chỉ điểm u khác………………………………………………………. 19
1.2. Chẩn đoán ung thư buồng trứng ………………………………………………….. 20
1.2.1. Chẩn đoán lâm sàng …………………………………………………………….. 20
1.2.2. Chẩn đoán hình ảnh UTBT …………………………………………………… 21
1.2.3. Chẩn đoán mô bệnh học UTBT …………………………………………….. 25
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn UTBT ………………………………………………….. 27
1.2.5. Chẩn đoán tái phát UTBT …………………………………………………….. 29
1.3. Điều trị …………………………………………………………………………………….. 30
1.3.1. Điều trị phẫu thuật trong UTBT…………………………………………….. 30
1.3.2. Điều trị hóa chất UTBT………………………………………………………… 33
1.4. Đánh giá đáp ứng điều trị …………………………………………………………… 33
1.5. Tiên Lượng ………………………………………………………………………………. 35
1.6. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước……………………………………….. 37
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 39
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn BN……………………………………………………….. 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ………………………………………………………………. 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………. 402.2.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………… 40
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ……………………………………………………………… 40
2.2.3. Quy trình tiến hành thu thập thông tin ……………………………………. 40
2.2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu ……………………………………………………………… 42
2.2.5. Đối chứng mù……………………………………………………………………… 45
2.2.6. Thời gian và địa điểm nghiên cứu:…………………………………………. 46
2.2.7. Hạn chế sai số……………………………………………………………………… 46
2.3. Phương pháp phân tích và xứ lý số liệu ……………………………………….. 46
2.4. Khía cạnh đạo đức nghiên cứu ……………………………………………………. 46
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ………………………………………………………………………. 48
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 49
3.1. Đặc điểm bệnh nhân ………………………………………………………………….. 49
3.1.1. Phân bố BN theo nhóm tuổi mắc bệnh, tuổi trung bình…………….. 49
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo tình trạng kinh nguyệt……………………….. 50
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng…………………………. 50
3.1.4. Phân bố bệnh nhân theo cận lâm sàng ……………………………………. 51
3.1.5. Phân bố BN theo giai đoạn bệnh……………………………………………. 51
3.1.6. Phân bố BN theo typ mô bệnh học…………………………………………. 52
3.2. Giá trị chẩn đoán của chất chỉ điểm u CA125 và HE4 trong UTBT
trước điều trị …………………………………………………………………………………… 53
3.2.1. Chất chỉ điểm u CA125………………………………………………………… 53
3.2.2. Chất chỉ điểm u HE4 ……………………………………………………………. 55
3.2.3. ROMA test …………………………………………………………………………. 57
3.3. Giá trị của chất chỉ điểm u CA125 và HE4 trong theo dõi điều trị
UTBT …………………………………………………………………………………………….. 58
3.3.1. Phương pháp điều trị phẫu thuật ……………………………………………. 58
3.3.2. Phương pháp điều trị hóa chất……………………………………………….. 593.3.3. Thay đổi chỉ điểm u theo đáp ứng với điều trị…………………………. 59
3.3.4. Giá trị của CA125 và HE4 sau các đợt điều trị………………………… 60
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 77
4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ………………………………………………….. 77
4.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi mắc bệnh …………………………. 77
4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng…………………………. 77
4.1.3. Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm cận lâm sàng………………………. 78
4.1.4. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh………………………………….. 79
4.1.5. Phân bố bệnh nhân theo typ mô bệnh học ………………………………. 79
4.2. Giá trị của CA125, HE4, ROMA trong chẩn đoán trước điều trị …….. 81
4.2.1. Chất chỉ điểm CA125…………………………………………………………… 81
4.2.2. Chất chỉ điểm u HE4 ……………………………………………………………. 86
4.2.3. ROMA……………………………………………………………………………….. 90
4.3. Giá trị của chất chỉ điểm u CA125 Và HE4 trong theo dõi điều trị
UTBT …………………………………………………………………………………………….. 93
4.3.1. Phương pháp điều trị. …………………………………………………………… 93
4.3.2. Giá trị của CA125, HE4 trong các nhóm nghiên cứu ……………….. 94
4.3.3. Giá trị của CA125 sau các đợt điều trị……………………………………. 95
4.3.4. Giá trị của HE4 sau các đợt điều trị ……………………………………… 102
4.3.5. Giá trị của ROMA sau các đợt điều trị …………………………………. 103
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 107
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 108
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các chỉ số……………………………………………………………………………… 4
Bảng 1.2. CA125 tăng trong các bệnh lành tính và bệnh ác tính…………………. 6
Bảng 1.3. Giá trị HE4 và CA125 ở phụ nữ mắc bệnh lành tính và UT
buồng trứng…………………………………………………………………………… 17
Bảng 1.4. Giá trị của HE4 ở phụ nữ có ung thư khác ngoài buồng trứng …… 18
Bảng 1.5. Phân loại giai đoạn các u BT theoTNM và Liên đoàn sản phụ khoa
quốc tế …………………………………………………………………………………. 27
Bảng 1.6. Xếp loại giai đoạn………………………………………………………………… 29
Bảng 1.7. Đánh giá đáp ứng và các tổn thương đích ……………………………. 35
Bảng 3.1. Phân bố BN theo nhóm tuổi ………………………………………………….. 49
Bảng 3.2. Phân bố theo triệu chứng lâm sàng…………………………………………. 50
Bảng 3.3. Phân bố theo CĐHA (siêu âm) ………………………………………………. 51
Bảng 3.4. Tỷ lệ các BN theo giai đoạn bệnh…………………………………………… 51
Bảng 3.5. Giá trị của CA125 trước điều trị và giai đoạn bệnh ………………….. 53
Bảng 3.6. Giá trị chẩn đoán của CA125 trước điều trị …………………………….. 53
Bảng 3.7. Giá trị trung bình CA125 và mô bệnh học ………………………………. 54
Bảng 3.8. Giá trị CA125 và nhóm tuổi ………………………………………………….. 54
Bảng 3.9. Giá trị CA125 và tình trạng kinh nguyệt…………………………………. 55
Bảng 3.10. Giá trị chẩn đoán của HE4…………………………………………………… 55
Bảng 3.11. Giá trị trị của HE4 và giai đoạn bệnh ……………………………………. 55
Bảng 3.12. Gía trị trung bình HE4 và mô bệnh học ………………………………… 56
Bảng 3.13. Giá trị HE4 và tình trạng kinh nguyệt …………………………………… 56
Bảng 3.14. Giá trị HE4 và nhóm tuổi ……………………………………………………. 56
Bảng 3.15. Giá trị chẩn đoán của ROMA………………………………………………. 57
Bảng 3.16. Giá trị của ROMA test và giai đoạn bệnh …………………………….. 57Bảng 3.17. Giá trị ROMA test và mô bệnh học………………………………………. 57
Bảng 3.18. Phương pháp phẫu thuật ……………………………………………………… 58
Bảng 3.19. Phác đồ hóa chất ………………………………………………………………… 59
Bảng 3.20. Nồng độ CA125, HE4, ROMA với đáp ứng điều trị……………….. 59
Bảng 3.21. Thay đổi CA125 sau các đợt điều trị…………………………………….. 60
Bảng 3.22. Thay đổi nồng độ CA125 sau các đợt điều trị và giai đoạn ……… 61
Bảng 3.23. Thay đổi CA125 giữa các giai đoạn với đáp ứng điều trị ……….. 62
Bảng 3.24. So sánh CA125 với thể tích khối………………………………………….. 63
Bảng 3.25. So sánh CA125 sau các đợt điều trị và giải phẫu bệnh ……………. 64
Bảng 3.26. So sánh HE4 sau các đợt điều trị………………………………………….. 66
Bảng 3.27. So sánh HE4 sau các đợt điều trị và giai đoạn ……………………….. 67
Bảng 3.28. So sánh HE4 với thể tích khối u ………………………………………….. 69
Bảng 3.29. So sánh HE4 sau các đợt điều trị và giải phẫu bệnh ……………….. 70
Bảng 3.30. So sánh ROMA sau các đợt điều trị ……………………………………… 72
Bảng 3.31 So sánh ROMA sau các đợt điều trị và giai đoạn…………………….. 73
Bảng 3.32. So sánh ROMA với thể tích khối u ……………………………………… 74
Bảng 3.33. So sánh ROMA sau các đợt điều trị và giải phẫu bệnh……………. 75DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố CA125 theo tình trạng kinh nguyệt ………………………… 50
Biểu đồ 3.2. Phân typ mô bệnh học ………………………………………………………. 52
Biểu đồ 3.3. CA125 sau các đợt điều trị và giai đoạn………………………………. 62
Biểu đồ 3.4. So sánh CA125 sau các đợt điều trị và giải phẫu bệnh ………….. 65
Biểu đồ 3.5. So sánh HE4 sau các đợt điều trị và giai đoạn ……………………… 68
Biểu đồ 3.6. So sánh HE4 sau các đợt điều trị và giải phẫu bệnh ……………… 71
Biểu đồ 3.7. So sánh ROMA test sau các đợt điều trị và giai đoạn……………. 74
Biểu đồ 3.8. So sánh ROMA sau các đợt điều trị và giải phẫu bệnh………….. 7