Giá trị của CA125 trong tiên đoán tử vong và tái nhập viện ở bệnh nhân suy tim cấp

Luận án tiến sĩ y học Giá trị của CA125 trong tiên đoán tử vong và tái nhập viện ở bệnh nhân suy tim cấp.Suy tim đang trở thành đại dịch trên toàn cầu[1], với tỉ lệ hiện mắc ngày càng gia tăng[2] và là bệnh có dự hậu xấu[3-5]. Phân tích tổng hợp của James SL (2018)[6]công bố trên The Lancet, có 64,3 triệu bệnh nhân suy tim trên toàn cầu. Những bệnh nhân này đối diện với nguy cơ tử vong cao hơn ung thư tiền liệt tuyến và bàng quang ở nam, ung thư vú ở nữ [7]. Đặc biệt, nguy cơ tử vong gia tăng rất mạnh khi đối diện với biến cố suy tim cấp, bệnh nhân suy tim cấp tăng nguy cơ tử vong gấp bốn lần so với suy tim mạn (tử vong 4% ở bệnh nhân suy tim mạn so với 16% ở bệnh nhân suy tim cấp)[8]. Theo số liệu từ các nghiên cứu sổ bộ, tỉ lệ tử vong trong một năm trên bệnh nhân suy tim cấp từ 18% đến 28%[3-5]. Tại Việt Nam, tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim cấp cao hơn so với tỉ lệ tử vong chung trên toàn cầu. Nghiên cứu REPORTHF (2020)[9] là nghiên cứu đoàn hệ đầu tiên trên toàn cầu về suy tim cấp với 18.102 bệnh nhân, có 20% bệnh nhân tử vong trong vòng một năm sau xuất viện, trong đó tỉ lệ tử vong tại Việt Nam là 25,8%. Ngoài kết cục tử vong, bệnh nhân suy tim cấp còn đối diện với nguy cơ tái nhập viện, có 24%–26% bệnh nhân tái nhập viện do suy tim trong một năm sau xuất viện[4,10].

Bệnh nhân suy tim cấp có hai công cụ tiên lượng chính là dấu ấn sinh học tim và mô hình tiên lượng. Mô hình tiên lượng được xây dựng từ các yếu tố tiên lượng lâm sàng và cận lâm sàng như: tuổi, giới, huyết áp tâm thu, natri huyết thanh, đái tháo đường, creatinin, phân độ suy tim theo chức năng của Hội Tim Mạch New York (NYHA), blood ure nitrogen (BUN), phân suất tống máu thất trái, hemoglobin, Nterminal pro- B type natriuretic peptide (NT-proBNP)[11]. Trong các mô hình tiên lượng, mô hình AHEAD là một trong những mô hình có thể ứng dụng trên dân số Việt Nam, mô hình này dễ sử dụng, được phát triển trên dân số Châu Âu và đã được ngoại kiểm trên dân số Châu Á[12,13]. Dấu ấn sinh học tim mà đại diện là NTproBNP, được coi là dấu ấn sinh học chuẩn trong suy tim cấp. Theo khuyến cáo của Trường môn Tim Hoa Kỳ (2022)[14], NT-proBNP sử dụng tiên lượng với mức I chứng cứ A. Tuy nhiên, dấu ấn sinh học này bị ảnh hưởng với tuổi, chức năng thận và cân nặng[14]. Chính vì vậy, cần phối hợp với các dấu ấn sinh học khác để gia tăng độ chính xác trong tiên lượng trên bệnh nhân suy tim cấp. Carbohydrate antigen 125 (CA125) là dấu ấn sinh học tiềm năng ứng dụng trong suy tim cấp[15]. CA125 là một glycoprotein thuộc gia đình mucin và được biết như mucin 16, Bast RC (1981)[16] phát hiện và đặt tên là kháng thể đơn dòng thứ 125 chống lại tế bào ung thư buồng trứng. Hiện tại, CA125 đang được sử dụng trong tiên lượng và theo dõi điều trị hóa trị trong ung thư buồng trứng[17]. Gần đây, CA125 được nghiên cứu trong suy tim, CA125 tăng trong suy tim qua cơ chế viêm và huyết động, cả hai cơ chế này sẽ gây hoạt hóa tế bào trung biểu mô, giải phóng CA125 từ tế bào trung biểu mô vào trong vòng tuần hoàn[15]. CA125 tương quan với dấu hiệu sung huyết và là yếu tố tiên lượng tử vong và tái nhập viện trên bệnh nhân suy tim cấp[15]. So với NT-proBNP, CA125 có khác biệt, nhưng những khác biệt này là sự bổ trợ với NT-proBNP khi sử dụng như: (1) là dấu ấn của tim phải, (2) có thời gian bán hủy kéo dài hơn NT-proBNP, (3) có thể tiên lượng tốt trên bệnh nhân lớn tuổi, suy thận và phân suất tống máu bảo tồn[18-20], (4) xét nghiệm luôn sẵn có và chi phí thấp[15].
Nghiên cứu về CA125 trên bệnh nhân suy tim cấp xác định CA125 cao tăng biến cố trên bệnh nhân suy tim cấp tại Châu Âu và Châu Mỹ[21-23]. Tại Châu Á, nghiên cứu tại Hàn Quốc của Yoon JY (2019)[24] cũng xác định mối liên quan này. Tại Việt Nam và Đông Nam Á, chưa có nghiên cứu về CA125 trên bệnh nhân suy tim cấp. Ngoài ra, Sasamoto N (2021)[25] nghiên cứu trên 946 phụ nữ mãn kinh, tác giả nhận thấy nồng độ CA125 có sự khác biệt giữa các chủng tộc, nồng độ CA125 thấp ở chủng tộc da màu hơn so với da trắng[25]. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Giá trị của CA125 trong tiên đoán tử vong và tái nhập viện ở bệnh nhân suy tim cấp” với các mục tiêu sau:
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định nồng độ và các yếu tố liên quan với CA125 ở bệnh nhân suy tim cấp.
2. Đánh giá CA125 và động học của CA125 trong tiên đoán tử vong và tái nhập viện ở bệnh nhân suy tim cấp trong 12 tháng.
3. Phân tích giá trị của CA125 kết hợp với NT-proBNP và mô hình AHEAD trong tiên đoán tử vong và tái nhập viện ở bệnh nhân suy tim cấp trong 12 tháng

MỤC LỤC
LỜI CÁM ƠN ……………………………………………………………………………………………….i
LỜI CAM ĐOAN……………………………………………………………………ii
MỤC LỤC …………………………………………………………………………………………………..iii
DANH MỤC VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT ……………………………………v
DANH MỤC BẢNG …………………………………………………………………………………..viii
DANH MỤC HÌNH………………………………………………………………………………………..x
DANH MỤC BIỂU ĐỒ …………………………………………………………………………………xi
DANH MỤC LƯU ĐỒ ……………………………………………………………………………….xiii
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ……………………………………………………………………………3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………. 4
1.1. Suy tim cấp………………………………………………………………………4
1.2. Tiên lượng ở bệnh nhân suy tim cấp…………………………………………… 14
1.3. Tổng quan về CA125…………………………………………………………. 21
1.4. Tình hình nghiên cứu CA125 trong suy tim cấp………………………………. 25
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………. 37
2.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………… 37
2.2. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………. 37
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………….. 38
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu……………………………………………………….. 39
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc……………………………………. 40
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu………………………….. 51
2.7. Qui trình nghiên cứu……………………………………………………………55
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu………………………………………………… 56
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………….. 62
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ…………………………………………………………… 63iv
3.1. Khảo sát nồng độ CA125 và xác định các yếu tố liên quan với CA125 ở bệnh
nhân suy tim cấp…………………………………………………………………64
3.2. CA125 và động học của CA125 trong tiên đoán tử vong và tái nhập viện ở bệnh
nhân suy tim cấp trong 12 tháng…………………………………………………78
3.3. CA125 kết hợp với NT-proBNP và mô hình AHEAD trong tiên lượng tử vong
và tái nhập viện ở bệnh nhân suy tim cấp……………………………………….. 91
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN……………………………………………………….. 106
4.1. Xác định nồng độ và các yếu tố liên quan với CA125 ở bệnh nhân suy tim cấp
…………………………………………………………………………………106
4.2. CA125 và động học CA125 trong tiên lượng tử vong và tái nhập viện ở bệnh
nhân suy tim cấp………………………………………………………………. 121
4.3. CA125 kết hợp với NT-proBNP và mô hình AHEAD trong tiên lượng tử vong
và tái nhập viện ở bệnh nhân suy tim cấp……………………………………… 128
4.4. Hạn chế của công trình nghiên cứu…………………………………………… 134
KẾT LUẬN……………………………………………………………………….135
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………137
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1 Bảng thu thập số liệu
PHỤ LỤC 2 Bản thông tin dành cho người tham gia nghiên cứu và chấp thuận tham
gia nghiên cứu
PHỤ LỤC 3 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim mạn tính Bộ Y Tế năm 2020
PHỤ LỤC 4 Chấp thuận của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học
PHỤ LỤC 5 Danh sách bệnh nhân tham giam nghiên cứ

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Nguyên nhân tăng peptide natri niệu…………………………………….19
Bảng 1.2 Nghiên cứu CA125 trên bệnh nhân suy tim cấp…………………………29
Bảng 1.3 Động học CA125 và kết cục lâm sàng…………………………………..30
Bảng 1.4 Kết hợp CA125 và peptide natri niệu trong tiên lượng trên bệnh nhân suy
tim cấp……………………………………………………………………………35
Bảng 2.1 Biến số liên quan với điều trị suy tim……………………………………..49
Bảng 2.2 Ý nghĩa hệ số tương quan (r)………………………………………………57
Bảng 2.3 Ý nghĩa của diện tích dưới đường cong……………………………………59
Bảng 3.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân suy tim cấp phân nhóm theo không biến
cố và có biến cố tử vong hoặc tái nhập viện…………………………………….64
Bảng 3.2 Đặc điểm siêu âm tim, xét nghiệm của bệnh nhân suy tim cấp phân nhóm
theo không biến cố và có biến cố tử vong hoặc tái nhập viện…………………….66
Bảng 3.3 Đặc điểm về điều trị của bệnh nhân suy tim cấp phân nhóm theo không biến
cố và có biến cố tử vong hoặc tái nhập viện………………………………………68
Bảng 3.4 Đặc điểm dân số nghiên cứu theo CA125…………………………………70
Bảng 3.5 Tương quan của CA125 với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh
nhân suy tim cấp…………………………………………………………………74
Bảng 3.6 Yếu tố liên quan với sự thay đổi CA125………………………………….77
Bảng 3.7 Ngưỡng quyết định của CA125 và NT-proBNP với tử vong do tim
mạch……………………………………………………………………………..81
Bảng 3.8 Ngưỡng quyết định của CA125 và NT-proBNP với tử vong do mọi nguyên
nhân hoặc tái nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim cấp……………………..83
Bảng 3.9 CA125 liên quan với tử vong do tim mạch từ phân tích hồi qui Cox………86
Bảng 3.10 CA125 liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân hoặc tái nhập viện do
suy tim từ phân tích hồi qui Cox…………………………………………………87
Bảng 3.11 Động học CA125 liên quan với tử vong do tim mạch từ phân tích hồi qui
Cox đơn biến và đa biến…………………………………………………………90ix
Bảng 3.12 Động học CA125 liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân hoặc tái nhập
viện do suy tim từ phân tích hồi qui Cox đơn biến và đa biến…………………….91
Bảng 3.13 CA125 và NT-proBNP liên quan với tử vong do tim mạch trong mô hình
hồi qui Cox………………………………………………………………………95
Bảng 3.14 CA125 và NT-proBNP liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân hoặc
tái nhập viện do suy tim trong mô hình hồi qui Cox………………………………97
Bảng 3.15 Kết hợp CA125 và AHEAD liên quan với tử vong do tim mạch……….100
Bảng 3.16 Kết hợp CA125 và AHEAD liên quan tử vong do mọi nguyên nhân hoặc
tái nhập viện do suy tim…………………………………………………………101
Bảng 3.17 Phân định mô hình AHEAD khi thêm CA125 trong tiên đoán biến
cố……………………………………………………………………………….104
Bảng 4.1 Đặc điểm bệnh nền trên bệnh nhân suy tim cấp………………………….110
Bảng 4.2 Đặc điểm điều trị khi nằm viện………………………………………….115
Bảng 4.3 Đặc điểm thuốc điều trị khi xuất viện……………………………………116
Bảng 4.4 Kết cục trên bệnh nhân suy tim cấp………………………………………12

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Phân tích sống còn……………………………………………………31
Biểu đồ 1.2 Biểu đồ phân tích sống còn trên bệnh nhân có CA125 giảm và không
giảm trong quá trình nhập viện………………………………………………….32
Biểu đồ 3.1 Phân bố nồng độ CA125 trên bệnh nhân suy tim cấp…………………69
Biểu đồ 3.2 Vị trí của CA125 trong biểu đồ tương quan heatmap…………………..75
Biểu đồ 3.3 Xác suất sống còn tích lũy của 316 bệnh nhân trong 12 tháng với tử vong
do tim mạch………………………………………………………………………78
Biểu đồ 3.4. Xác suất sống còn tích lũy của 316 bệnh nhân trong 12 tháng với tử vong
do mọi nguyên nhân hoặc tái nhập viện lần đầu do suy tim………………………79
Biểu đồ 3.5 Diện tích dưới đường cong của NT-proBNP và CA125 với tử vong do
tim mạch…………………………………………………………………………80
Biểu đồ 3.6 Diện tích dưới đường cong của NT-proBNP và CA125 với tử vong do
mọi nguyên nhân hoặc tái nhập viện do suy tim………………………………….82
Biểu đồ 3.7 Kaplan-Meier với tử vong do tim mạch theo CA125……………………84
Biểu đồ 3.8 Kaplan-Meier với tử vong do mọi nguyên nhân hoặc tái nhập viện do suy
tim theo CA125………………………………………………………………….85
Biểu đồ 3.9 Đường cong sống còn Kaplan-Meier với tử vong do tim mạch theo sự
thay đổi CA125………………………………………………………………….88
Biểu đồ 3.10 Đường cong sống còn Kaplan-Meier với tử vong do mọi nguyên nhân
hoặc tái nhập viện do suy tim theo sự thay đổi CA125……………………………89
Biểu đồ 3.11 Phân bố nồng độ NT-proBNP trên bệnh nhân suy tim cấp……………92
Biểu đồ 3.12 Đường cong sống còn Kaplan-Meier ở bệnh nhân suy tim cấp theo trạng
thái CA125 và NT-proBNP với tử vong do tim mạch……………………………93
Biểu đồ 3.13 Đường cong sống còn Kaplan-Meier trên bệnh nhân suy tim cấp theo
trạng thái CA125 và NT-proBNP với tử vong do mọi nguyên nhân hoặc tái nhập
viện do suy tim…………………………………………………………………..94xii
Biểu đồ 3.14 Đường cong sống còn Kaplan-Meier với tử vong do tim mạch theo
thang điểm AHEAD……………………………………………………………..98
Biểu đồ 3.15 Đường cong sống còn Kaplan-Meier với tử vong do mọi nguyên nhân
hoặc tái nhập viện do suy tim theo thang điểm AHEAD…………………………99
Biểu đồ 3.16 So sánh diện tích dưới đường cong của mô hình AHEAD và CA125 kết
hợp AHEAD với tử vong do tim mạch…………………………………………102
Biểu đồ 3.17 So sánh diện tích dưới đường cong của mô hình AHEAD và CA125 kết
hợp AHEAD với tử vong do mọi nguyên nhân hoặc tái nhập viện do suy tim…..1