Nghiên cứu mô bệnh học và hoá mô miễn dịch u mô đệm dạ dày-ruột và một số u trung mô khác của dạ dày-ruột

Luận văn Nghiên cứu mô bệnh học và hoá mô miễn dịch u mô đệm dạ dày-ruột và một số u trung mô khác của dạ dày-ruột.U trung mô ống tiêu hoá (DMT: Digestive Mesenchymal Tumors) là một trong 2 nhóm u dưới niêm mạc không phải của biểu mô [60], [80], [84]. Mặc dù ít gặp hơn u biểu mô nhưng không phải là hiếm. Trong khi việc phân loại u biểu mô cũng như u dưới niêm mạc không phải u trung mô như u lymphô ác tính, u carcinoid… được xác lập khá rõ, thì u trung mô ống tiêu hoá đã có những phát hiện mới và thay đổi trong thời gian gần đây. Đặc biệt kể từ năm 1998 khi Hirota và Kinblom phát hiện một nhóm u trung mô ống tiêu hoá có bộc lộ c-kit (CD117), thì việc phân loại cũng như tiên lượng và điều trị u trung mô ống tiêu hoá có nhiều thay đổi [45], [54]. U trung mô ống tiêu hoá (lành tính hoặc ác tính) được chia thành khoảng 10 nhóm, nhưng tựu chung gồm 2 nhóm chính. Một nhóm chiếm số ít (khoảng 1/4, tuỳ vị trí khác nhau của ống tiêu hoá), có hình ảnh mô bệnh học và tiêu chuẩn chẩn đoán giống u mô mềm ở các cơ quan khác như: u mỡ, u cơ trơn, u tế bào Schwann, u mạch máu… Nhóm khác chiếm phần lớn u trung mô (khoảng 3/4) là một nhóm không đồng nhất, gọi là u mô đệm ống tiêu hoá hay u mô đệm dạ dày – ruột (GIST: gastrointestinal stromal tumors) [60], [72], [84], [85], [103], [113].

U mô đệm dạ dày-ruột (UMĐDDR) là một loại của u trung mô ống tiêu hoá (mesenchymal tumours) tế bào hình thoi và/hoặc tế bào dạng biểu mô, hầu hết có bộc lộ CD117 (c-kit) (>95%) về mặt HMMD. Khi phân tích đột biến gen thường có đột biến gen c-kit (75-80%) hoặc PDGFRA (5-10%) [31], [45], [54], [60]-[72], [85], [113]. Chưa có số liệu chính xác về tỉ lệ mắc UMĐDDR. Chúng chiếm khoảng 10% sacôm chung (tỉ lệ sacôm chiếm khoảng 1% ung thư nói chung). Ở Pháp khoảng 150 đến 300 trường hợp mới được ghi nhận hàng năm. Ở Mỹ ghi nhận khoảng 5000 trường hợp mới mắc/năm. Nghiên cứu ở các nước Âu-Mỹ cho thấy UMĐDDR nguy cơ cao chiếm khoảng 20-50% UMĐDDR chung. Tuổi trung bình 55, cao hơn 5 năm so với sacôm ở chi [60], [64], [92], [102], [113].

Đến nay người ta đặt ra 2 vấn đề đối với u mô đệm dạ dày-ruột: một là giả thuyết tạo mô học và dòng biệt hoá; hai là tiềm năng ác tính của chúng.

Loại u này là một trong những mẫu u được ưu tiên lựa chọn để nghiên cứu về ung thư trên khắp thế giới trong những năm gần đây và trong thời gian tới [38], [41], [44], [60]-[72], [94], [113]. Trước đây, loại u này thường được chẩn đoán là u cơ trơn hay u thần kinh. Để chẩn đoán phân biệt các loại u trung mô dạ dày-ruột, bên cạnh mô bệnh học nhuộm H.E thường quy thì cần kết hợp với HMMD. Về tạo mô học, trên thế giới cũng đã có khá nhiều công trình nghiên cứu về UMĐDDR. Kể từ năm 1942 Dudley và cộng sự là những người đầu tiên nghiên cứu để xác định bản chất và phân loại u mô đệm ống tiêu hoá. Cho đến nay mặc dù vẫn còn các vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu, nhưng giả thuyết được nhiều nhà khoa học chấp nhận nhất là UMĐDDR xuất nguồn từ tế bào kẽ Cajal [41], [44], [60], [64]. Về tiên lượng, một số tác giả cho rằng hầu hết các u có thể chia thành lành và ác tính dựa vào nhóm các đặc điểm mô bệnh học. Các tác giả khác xem các u này ít nhất cũng có ác tính độ thấp. Lý do là có sự liên quan chặt chẽ giữa các đặc điểm mô bệnh học với biểu hiện lâm sàng. Tuy nhiên, vẫn có các trường hợp không tuân theo quy luật này như hình ảnh mô bệnh học thì lành tính, nhưng về mặt lâm sàng lại biểu hiện ác tính. Với mục đích tiếp cận đến sự thống nhất về tiên lượng UMĐDDR, hội thảo về UMĐDDR được tổ chức tại Mỹ vào tháng 4/2001 đã dựa chủ yếu vào 2 tiêu chuẩn là kích thước u và chỉ số nhân chia để tiên lượng khả năng ác tính của loại u này [40], [41], [64], [84], [113]. Các tiêu chuẩn tiên lượng về mô bệnh học này khác so với u mô mềm chung, với bộ 3 chỉ số kinh điển là: độ biệt hoá, số nhân chia và hoại tử u. Nhìn chung cho đến nay, việc chẩn đoán lành hay ác tính đối với các u trung mô không phải u mô đệm ống tiêu hoá có thể dựa vào đặc điểm mô bệnh học giống u mô mềm chung [36], [60], [63], [64], [93], [113].

Cho đến trước năm 2001, việc điều trị các u trung mô ống tiêu hoá nói chung và GIST nói riêng là phẫu thuật cắt bỏ, có thể kèm hoá trị hay xạ trị bổ sung. Tuy nhiên kết quả vẫn còn hạn chế, tỉ lệ tái phát cao. Đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng mới được tiến hành để tìm ra các phương pháp điều trị ung thư hiệu quả hơn như liệu pháp nhắm đặc hiệu vào các tế bào u. Với việc sử dụng thuốc mới nhắm trúng đích, ở đây là CD117 có tên thị trường là Glivec cho thấy có hiệu quả rất tốt đối với GIST có tính xâm nhập cao, cả khi đã có di căn. Với các loại u trung mô khác thì thuốc này không đáp ứng [21], [35], [59], [76], [87], [105], [115], [118], [119]. Đối với u trung mô ống tiêu hoá không phải u mô đệm thì tiên lượng cũng như phương pháp điều trị cho đến nay giống với u mô mềm chung. Như vậy vấn đề chẩn đoán phân biệt u mô đệm và các u trung mô khác của ống tiêu hoá là rất quan trọng để có phương pháp điều trị phù hợp.

Ở Việt Nam từ những năm 70 cũng đã có các công trình nghiên cứu về u ống tiêu hoá không phải biểu mô của Nguyễn Như Bằng, Nguyễn Phúc Cương, Phạm Kim Bình và cộng sự tại Bệnh viện Việt Đức Hà Nội [1]. Và ngày càng có nhiều các báo cáo khoa học về u mô mềm của các tác giả khác tại Hà Nội và TP. Hồ Chí Minh [2], [3], [4], [7]-[10], [12], [14], [16]. Tuy nhiên số lượng chưa nhiều và còn nhiều vấn đề chưa được nghiên cứu kỹ như phân loại u trung mô ống tiêu hóa, mô bệnh học và HMMD để chẩn đoán GIST, phân độ nguy cơ của GIST và của các u trung mô không phải GIST [5], [7], [11]… Với vai trò của chẩn đoán giải phẫu bệnh đặc biệt là việc ứng dụng kỹ thuật HMMD để khẳng định bản chất tế bào u và xác định nguy cơ ác tính của bệnh, bảo đảm điều trị hợp lý cho bệnh nhân bằng liệu pháp điều trị đích c-kit, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục đích:

1. Mô tả đăc điểm giải phẫu bênh u mô đêm da dày-ruôt và môt số u trung mô khác của dạ dày-ruôt.

Xác định tỉ lệ bộc lộ một số dâu ân hoá mô miên dịch u mô đệm dạ dày-ruột và một số u trung mô khác của dạ dày-ruột.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………………………1
Chương 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………………….4
1.1. Tạo mô học u mô đệm dạ dày-ruột……………………………………… 4
1.1.1. Nguồn gốc tế bào u………………………………………………………………………………4
1.1.2. Di truyền phân tử u mô đệm dạ dày-ruột……………………………………………….6
1.1.3. Các hội chứng kết hợp với u mô đệm dạ dày – ruột……………………………….8
1.1.4. Mô học và sinh lý học tế bào kẽ Cajal ……………………………………………….9
1.2. Phân loại u trung mô ống tiêu hoá ……………………………………. 11
1.2.1. Phân loại theo WHO 2000 có sửa đổi …………………………………………………11
1.2.2. Phân loại của Học viện bệnh học Hoa Kỳ …………………………………………..12
1.2.3. Phân loại theo Fletcher C.D.M……………………………………………………………14
1.2.4. Phân loại theo Ponsaing và cộng sự ……………………………………………………14
1.2.5. Phân loại theo giai đoạn lâm sàng……………………………………………………….15
1.3. đặc điểm đại thể và mô bệnh học u mô đệm và một số u trung
mô khác của dạ dày-ruột ……………………………………………………….. 17
1.3.1. U mô đệm dạ dày – ruột……………………………………………………………………..17
1.3.2. Chẩn đoán một số u trung mô dạ dày-ruột không phải u mô đệm ………..34
1.4. Phân độ mức độ nguy cơ ác tính ………………………………………. 36
1.4.1. U mô đệm dạ dày-ruột ……………………………………………………………………….36
1.4.2. Các u trung mô khác của ống tiêu hoá…………………………………………………39
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………………40
2.1. Đối tượng……………………………………………………………………….. 40
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn…………………………………………………………………………….41
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ………………………………………………………………………………41
2.2. Phương pháp………………………………………………………………….. 412.3. Các bước tiến hành nghiên cứu ………………………………………… 41
2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu …………………………………………………… 44
2.4.1 Đặc điểm giải phẫu bệnh u mô đệm và một số u trung mô của dạ dàyruột…………………………………………………………………………………………………..44
2.4.2. Tỉ lệ bộc lộ một số dấu ấn HMMD của GIST và một số u trung mô…….48
2.4.3. Một số đặc điểm bộc lộ của CD117…………………………………………………….48
2.5. Xử lý kết quả theo toán thống kê y học……………………………… 48
2.6. đạo đức nghiên cứu…………………………………………………………. 48
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………………………49
3.1. Đặc điểm giải phẫu bệnh u mô đệm và một số u trung mô của
dạ dày – ruột ………………………………………………………………………… 49
3.1.1. Tỉ lệ GIST và một số u trung mô khác của dạ dày-ruột sau nhuộm
HMMD……………………………………………………………………………………………49
3.1.2. Một số đặc điểm chung và giải phẫu bệnh của GIST …………………………..51
3.1.3. Một số đặc điểm giải phẫu bệnh u trung mô không phải u mô đệm
của dạ dày – ruột……………………………………………………………………………….70
3.2. Kết quả bộc lộ một số dấu ấn hoá mô miễn dịch…………………. 71
3.2.1. Tỉ lệ dương tính CD117, CD34, SMA, Desmin, S100, NSE và CK…….71
3.2.2. Một số đặc điểm bộc lộ dấu ấn CD117 ……………………………………………….71
3.2.3. Tỉ lệ bộc lộ các dấu ấn ở các loại u trung mô không phải GIST……………81
Chương 4: BÀN LUẬN…………………………………………………………………………………87
4.1. Đặc điểm giải phẫu bệnh u mô đệm dạ dày-ruột và một số u
trung mô khác của dạ dày-ruột………………………………………………. 87
4.1.1. Tỉ lệ GIST và một số u trung mô khác trong u trung mô dạ dày-ruột
sau nhuộm HMMD………………………………………………………………………….87
4.1.2. Một số đặc điểm chung và đặc điểm mô bệnh học của GIST……………….904.1.3. Một số đặc điểm giải phẫu bệnh u trung mô không phải u mô đệm
của dạ dày – ruột……………………………………………………………………………..109
4.2. kết quả bộc lộ của các dấu ấn miễn dịch ………………………….. 113
4.2.1. Tỉ lệ dương tính CD117, CD34, SMA, Desmin, S100, NSE và CK
AE1/AE3 trong GIST …………………………………………………………………….113
4.2.2. Sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch ở u trung mô dạ dày-ruột không
phải GIST ………………………………………………………………………………………120
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………………………122
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………………………………..124
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤ