vai trò siêu âm đánh dấu mô cơ tim trong chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị ung thư vú ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch

Luận án tiến sĩ y học vai trò siêu âm đánh dấu mô cơ tim trong chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị ung thư vú ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch.Bệnh tim mạch và ung thư là hai nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới.1 Số liệu thống kê GLOBOCAN 2020 ghi nhận 19,3 triệu trường hợp mới mắc và 10 triệu trường hợp tử vong do ung thư hàng năm. Trong đó, ung thư vú đã vượt qua ung thư phổi trở thành loại ung thư thường gặp nhất, ước tính cứ 1 trong 8 người bệnh được chẩn đoán ung thư vào năm 2020 là ung thư vú.2 Các bệnh lý tim mạch chiếm 10% nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân ung thư.3

Tử vong do các bệnh lý tim mạch được ghi nhận còn cao hơn cả tử vong liên quan ung thư ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, cao tuổi và có tiên lượng sống còn ung thư dài hạn.4 Trong mối quan hệ tác động tương hỗ về cơ chế bệnh sinh giữa tim mạch và ung thư, các liệu pháp điều trị ung thư cũng có thể gây ra nhiều tác động bất lợi lên hệ tim mạch, trong đó, rối loạn chức năng tim do thuốc hóa trị là biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất và ảnh hưởng nặng nề đến kết cục bệnh nhân,5 với tử vong tim mạch trong vòng 2 năm ở bệnh nhân được chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị có thể lên đến 60%.6 Anthracycline và ức chế HER-2 (trastuzumab) là những thuốc hóa trị chính ở bệnh nhân ung thư vú, và cũng là hai nhóm thuốc có mối liên quan rõ ràng nhất với bệnh cơ tim do hóa trị qua các cơ chế tổn thương cơ tim khác nhau.7
Bên cạnh đặc tính của các thuốc hóa trị, nguy cơ tổn thương cơ tim do anthracycline hoặc trastuzumab còn được quyết định bởi các yếu tố nguy cơ tim mạch nền tảng của người bệnh.7 Các yếu tố nguy cơ tim mạch (cao tuổi, tăng huyết áp, rung nhĩ, bệnh mạch vành mạn, đái tháo đường, bệnh thận mạn, béo phì…) có tác động cộng hợp, làm tăng tần suất bệnh cơ tim do hóa trị gấp 1,5 – 2 lần, độc lập với cơ chế tổn thương cơ tim do anthracycline hoặc trastuzumab.8,9 Phân tầng khả năng rối loạn chức năng tim trước hóa trị dựa trên các yếu tố nguy cơ tim mạch nền tảng (thang điểm HFA-ICOS) được khuyến cáo thực hiện cho tất cả bệnh nhân theo Hướng dẫn điều trị Hội Tim Châu Âu (ESC) 2022, nhằm đưa ra chiến lược can thiệp cá thể hóa, phòng ngừa tiên phát tổn thương cơ tim trước, trong và dài hạn sau hóa trị.72
Hình ảnh học tim mạch đóng vai trò trung tâm trong phân tầng nguy cơ ban đầu và phát hiện kịp thời bệnh cơ tim do hóa trị, bởi tổn thương cơ tim được chẩn đoán càng sớm trong quá trình theo dõi, khả năng hồi phục càng cao.7,10 Chẩn đoán tổn thương cơ tim dựa trên giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) thường ở giai đoạn trễ và khả năng cơ tim hồi phục kém khi khởi động điều trị nội khoa bảo vệ tim.7 Sức căng theo chiều dọc thất trái (LV-GLS) qua siêu âm đánh dấu mô cơ tim, được chứng minh hằng định qua các nghiên cứu có độ chính xác khi lặp lại tốt hơn, phát hiện sớm hơn tổn thương cơ tim, ổn định hơn với những thay đổi tiền tải và hậu tải do tác dụng phụ của hóa trị so với LVEF.11,12 Các hướng dẫn điều trị chuyên ngành tim mạch – ung thư hiện tại đều khuyến cáo sử dụng LV-GLS thường qui cho tất cả bệnh nhân trong quá trình hóa trị các thuốc có nguy cơ tổn thương cơ tim, nhằm dự báo sớm và đáng tin cậy bệnh cơ tim do hóa trị.7,13,14 Đến hướng dẫn điều trị ESC 2022, LV-GLS được tích hợp trong tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị không triệu chứng khi LVEF chưa giảm dưới 40%.7
Mặc dù tần suất bệnh cơ tim do anthracycline có thể lên đến 43,8% và do trastuzumab chiếm đến 19% trong các nghiên cứu trước đây,15,16 dựa trên hiểu biết về các đặc tính tổn thương cơ tim do thuốc, tỉ lệ bệnh cơ tim được ghi nhận thấp hơn nhiều ở bệnh nhân ung thư vú với các phác đồ hóa trị hiện hành.17 Tại Việt Nam, tần suất bệnh cơ tim do anthracycline và trastuzumab chưa được báo cáo qua các nghiên cứu có cỡ mẫu lớn và theo dõi dài hạn.18,19 Đồng thời, thời điểm xuất hiện và mức độ nặng bệnh cơ tim dựa trên thay đổi LV-GLS cũng chưa được kiểm định tiến cứu ở các phân tầng nguy cơ HFA-ICOS khác nhau trong các nghiên cứu trên thế giới, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân tích lũy nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch. Thiếu hụt dữ liệu trên dẫn đến khuyến cáo tần suất theo dõi lặp lại LV-GLS và LVEF ở các phân tầng nguy cơ khác nhau chủ yếu dựa trên ý kiến chuyên gia.7 Cá thể hóa tần suất theo dõi LVEF và LV-GLS trong quá trình hóa trị anthracycline hoặc trastuzumab vừa giúp tiết kiệm chi phí y tế, vừa giúp chẩn đoán sớm bệnh cơ tim do hóa trị. Chính vì thế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “vai trò siêu âm đánh dấu mô cơ tim trong chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị ung thư vú ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch”.3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mô tả động học giá trị phân suất tống máu thất trái (LVEF) và sức căng theo chiều dọc toàn bộ thất trái (LV-GLS) trong quá trình hóa trị và 12 tháng sau hóa trị ở bệnh nhân ung thư vú có yếu tố nguy cơ tim mạch được hóa trị anthracycline hoặc trastuzumab.
2. Xác định tần suất, mức độ nặng và thời điểm xuất hiện bệnh cơ tim do hóa trị anthracycline hoặc trastuzumab trong quá trình hóa trị và 12 tháng sau hóa trị ở bệnh nhân ung thư vú có yếu tố nguy cơ tim mạch.
3. Xác định giá trị dự báo bệnh cơ tim do anthracycline hoặc trastuzumab mức độ trung bình không triệu chứng của sức căng theo chiều dọc toàn bộ thất trái (LV-GLS) ở bệnh nhân ung thư vú có yếu tố nguy cơ tim mạch

MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ TIẾNG ANH ………………….. v
DANH MỤC BẢNG ………………………………………………………………………………….viii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ………………………………………………………………………………. ix
DANH MỤC HÌNH……………………………………………………………………………………. xi
DANH MỤC SƠ ĐỒ ………………………………………………………………………………….xii
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………………………. 4
1.1. Bệnh cơ tim do hóa trị…………………………………………………………………………….. 4
1.2. Vai trò siêu âm đánh dấu mô cơ tim trong chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị .. 25
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………….. 37
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………………. 37
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………. 37
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………… 38
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ………………………………………………………………………………. 39
2.5. Xác định các biến số nghiên cứu…………………………………………………………….. 41
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ………………………………….. 52
2.7. Quy trình nghiên cứu…………………………………………………………………………….. 53
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu……………………………………………………………….. 56
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ……………………………………………………………………… 58
Chương 3. KẾT QUẢ………………………………………………………………………………… 59
3.1. Đặc điểm chung dân số nghiên cứu…………………………………………………………. 60
3.2. Động học giá trị phân suất tống máu thất trái (LVEF), sức căng theo chiều dọc
thất trái (LV-GLS) trong quá trình hóa trị và 12 tháng sau hóa trị ở bệnh nhân
ung thư vú có yếu tố nguy cơ tim mạch……………………………………………………. 62
3.3. Tần suất và mức độ nặng bệnh cơ tim do hóa trị ………………………………………. 69
3.4. Giá trị dự báo bệnh cơ tim do anthracycline hoặc trastuzumab mức độ trung bình
không triệu chứng của LV-GLS ở bệnh nhân ung thư vú có yếu tố nguy cơ tim
mạch……………………………………………………………………………………………………. 83iv
Chương 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………………… 95
4.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu ……………………………………………………. 95
4.2 Động học chức năng tâm thu thất trái (LVEF, LV-GLS) ở bệnh nhân hóa trị
anthracycline và trastuzumab………………………………………………………………… 100
4.3 Tần suất bệnh cơ tim do hóa trị anthracycline và trastuzumab …………………… 110
4.4 Giá trị dự báo bệnh cơ tim do anthracycline hoặc trastuzumab mức độ trung bình
không triệu chứng của LV-GLS ở bệnh nhân ung thư vú có yếu tố nguy cơ tim
mạch………………………………………………………………………………………………….. 121
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU………………………………………………………………. 134
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………………….. 135
KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………………………………. 137
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN………………138
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1 Bản thu thập số liệu nghiên cứu
PHỤ LỤC 2 Chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học
PHỤ LỤC 3 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư vú – Bộ Y tế
PHỤ LỤC 4 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn – Bộ Y t

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Phân típ bệnh cơ tim do hóa trị…………………………………………………………. 8
Bảng 1.2 Định nghĩa bệnh cơ tim do hóa trị theo các khuyến cáo và hướng dẫn trước
2022…………………………………………………………………………12
Bảng 1.3 Định nghĩa bệnh cơ tim do hóa trị theo ESC …………………………………….. 14
Bảng 1.4 Phân tầng nguy cơ bệnh cơ tim do hóa trị anthracycline và trastuzumab theo
HFA-ICOS ………………………………………………………………………………………. 17
Bảng 1.5 Các phương pháp hình ảnh học chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị……….. 30
Bảng 2.1 Liều tương đương anthracycline……………………………………………………… 45
Bảng 2.2 Giá trị các biến số sử dụng trong nghiên cứu ……………………………………. 50
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu……………………………………………. 60
Bảng 3.2 Khác biệt các yếu tố nguy cơ lâm sàng trước hóa trị giữa bệnh nhân không
có bệnh cơ tim do anthracycline và bệnh nhân có bệnh cơ tim do anthracycline
mức độ trung bình không triệu chứng ………………………………………………….. 84
Bảng 3.3 Độ nhạy và độ đặc hiệu của ∆LV-GLS trong dự báo bệnh cơ tim do
anthracycline mức độ trung bình không triệu chứng………………………………. 87
Bảng 3.4 Khác biệt các yếu tố nguy cơ lâm sàng trước hóa trị giữa bệnh nhân không
có bệnh cơ tim do anthracycline và bệnh nhân có bệnh cơ tim do trastuzumab
mức độ trung bình không triệu chứng ………………………………………………….. 89
Bảng 3.5 Độ nhạy và độ đặc hiệu của ∆LV-GLS trong dự báo bệnh cơ tim do
trastuzumab mức độ trung bình không triệu chứng………………………………… 93
Bảng 4.1 Tần suất bệnh cơ tim do anthracycline dựa trên thay đổi LVEF ………… 111
Bảng 4.2 Tần suất bệnh cơ tim do trastuzumab dựa trên thay đổi LVEF ………….. 116ix
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Nguy cơ tổn thương cơ tim tăng theo số yếu tố nguy cơ tim mạch trong
hóa trị trastuzumab ……………………………………………………………………………. 15
Biểu đồ 1.2 Ý nghĩa tiên đoán biến cố tim mạch phối hợp của LVEF và LV-GLS
trước hóa trị anthracycline………………………………………………………………….. 32
Biểu đồ 3.1 Động học LVEF ở tất cả bệnh nhân hóa trị anthracycline……………….. 63
Biểu đồ 3.2 Động học LVEF ở bệnh nhân hóa trị anthracycline theo phân tầng nguy
cơ HFA-ICOS ban đầu ………………………………………………………………………. 63
Biểu đồ 3.3 Động học LV-GLS ở tất cả bệnh nhân hóa trị anthracycline …………… 64
Biểu đồ 3.4 Động học LV-GLS ở bệnh nhân hóa trị anthracycline theo phân tầng
nguy cơ HFA-ICOS ban đầu ………………………………………………………………. 65
Biểu đồ 3.5 Động học LVEF ở tất cả bệnh nhân hóa trị trastuzumab…………………. 66
Biểu đồ 3.6 Động học LVEF ở bệnh nhân hóa trị trastuzumab theo phân tầng nguy
cơ HFA-ICOS ban đầu ………………………………………………………………………. 67
Biểu đồ 3.7 Động học LV-GLS ở tất cả bệnh nhân hóa trị trastuzumab …………….. 68
Biểu đồ 3.8 Động học LV-GLS ở bệnh nhân hóa trị trastuzumab theo phân tầng nguy
cơ HFA-ICOS ban đầu ………………………………………………………………………. 68
Biểu đồ 3.9 Tần suất bệnh cơ tim do anthracycline trong thời gian nghiên cứu…… 69
Biểu đồ 3.10 Phân bố thời điểm xuất hiện bệnh cơ tim do anthracycline theo mức độ
nặng (A) và tần suất bệnh cơ tim mức độ nhẹ-trung bình theo thời gian (B) 71
Biểu đồ 3.11 Động học LVEF theo nhóm bệnh nhân không có bệnh cơ tim và có bệnh
cơ tim do anthracycline ……………………………………………………………………… 72
Biểu đồ 3.12 Động học LVEF trong bệnh cơ tim do anthracycline theo các mức độ
nặng ………………………………………………………………………………………………… 73
Biểu đồ 3.13 Động học LV-GLS theo nhóm bệnh nhân không có bệnh cơ tim và có
bệnh cơ tim do anthracycline ……………………………………………………………… 74
Biểu đồ 3.14 Động học LV-GLS trong bệnh cơ tim do anthracycline theo các mức độ
nặng ………………………………………………………………………………………………… 75x
Biểu đồ 3.15 Tần suất bệnh cơ tim do trastuzumab trong thời gian nghiên cứu…… 76
Biểu đồ 3.16 Phân bố thời điểm xuất hiện bệnh cơ tim do trastuzumab theo mức độ
nặng (A) và tần suất bệnh cơ tim mức độ nhẹ-trung bình theo thời gian (B) 78
Biểu đồ 3.17 Động học LVEF theo nhóm bệnh nhân không có bệnh cơ tim và có bệnh
cơ tim do trastuzumab ……………………………………………………………………….. 79
Biểu đồ 3.18 Động học LVEF trong bệnh cơ tim do trastuzumab theo các mức độ
nặng ………………………………………………………………………………………………… 80
Biểu đồ 3.19 Động học LV-GLS theo nhóm bệnh nhân không có bệnh cơ tim và có
bệnh cơ tim do trastuzumab ……………………………………………………………….. 81
Biểu đồ 3.20 Động học LV-GLS trong bệnh cơ tim do trastuzumab theo các mức độ
nặng ………………………………………………………………………………………………… 82
Biểu đồ 3.21 Đường cong Kaplan-Meier dự đoán nguy cơ bệnh cơ tim do
anthracycline mức độ trung bình theo phân tầng HFA-ICOS ban đầu ……… 86
Biểu đồ 3.22 Đặc điểm đường cong ROC trong các mô hình dự báo bệnh cơ tim do
anthracycline mức độ trung bình…………………………………………………………. 88
Biểu đồ 3.23 Đường cong Kaplan-Meier dự đoán nguy cơ bệnh cơ tim do trastuzumab
mức độ trung bình theo phân tầng HFA-ICOS ban đầu………………………….. 92
Biểu đồ 3.22 Đặc điểm đường cong ROC trong các mô hình dự báo bệnh cơ tim do
trastuzumab mức độ trung bình…………………………………………………………… 9