Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh và hiệu quả điều trị dự phòng bằng fluconazole trên trẻ đẻ non

Luận án tiến sĩ y học Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh và hiệu quả điều trị dự phòng bằng fluconazole trên trẻ đẻ non.Nhiễm trùng do nấm là một trong những bệnh lý khá phổ biến trên thế giới, đặc biệt ở Việt Nam với đặc trưng khí hậu nhiệt đới gió mùa là điều kiện sống lý tưởng cho nấm. Nấm tồn tại ở khắp mọi nơi: trong môi trường đất, nước, không khí, trên động thực vật và cả trên cơ thể người. Khi gặp các điều kiện thuận lợi như thời tiết nóng ẩm, sức đề kháng cơ thể giảm… nấm sẽ phát triển và gây bệnh. Bệnh lý do nấm có thể gặp ở cả người lớn, trẻ em và cả trẻ sơ sinh [1], [2], [3], [4]. 
 Nấm lây truyền chủ yếu qua da và niêm mạc. Ở trẻ sơ sinh, bệnh nấm có thể thứ phát do lây truyền mẹ sang con hoặc do nhiễm trùng bệnh viện.

Nhiễm trùng bệnh viện là vấn đề rất thường gặp ở trẻ sơ sinh và đây là nguyên nhân quan trọng hàng đầu làm gia tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian và tăng chi phí điều trị [5]. Đặc biệt, trẻ đẻ non, cân nặng thấp tỷ lệ mắc nhiễm trùng bệnh viện càng cao.
Trẻ sơ sinh non tháng có nhiều nguy cơ mắc nhiễm trùng bệnh viện do nấm như hệ miễn dịch chưa hoàn chỉnh, tăng tính thấm của hàng rào da và niêm mạc, trẻ thường được điều trị kháng sinh phổ rộng kéo dài, đặt catheter nuôi dưỡng tĩnh mạch dài ngày, đo huyết áp động mạch xâm lấn, sử dụng corticosteroids sau sinh và các biện pháp hỗ trợ hô hấp như thở máy, thở NCPAP. Tác nhân gây bệnh chủ yếu là Candida albicans và Candida parapsilosis. Các nhiễm trùng do các loài nấm khác như Aspergillus, Cryptococcus, Kodaemea ohmeri hay Malassezia hiếm gặp hơn. Tuy nhiên nhiễm trùng do nấm thường là diễn biến phức tạp với các biến chứng nặng nề và tỷ lệ tử vong cao [11], [12].
Hiện nay trên thế giới việc tiến hành điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ đẻ non nằm điều trị nội trú tại bệnh viện bằng các thuốc kháng nấm như fluconazole đã được tiến hành tại nhiều nơi. Nhiều nghiên cứu cho thấy kết quả rõ rệt trong việc làm giảm tỷ lệ nhiễm nấm ở trẻ.
Ở Việt Nam hiện nay chúng tôi chưa thấy nghiên cứu nào mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của nhiễn nấm ở trẻ sơ sinh, cũng như chưa có nghiên cứu nào tiến hành can thiệp điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ sơ sinh trong bệnh viện. Hiện tại cũng chưa có hướng dẫn cụ thể nào về việc điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ đẻ non tại Việt Nam.
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh và hiệu quả điều trị dự phòng bằng fluconazole trên trẻ đẻ non” với hai mục tiêu sau:
1.     Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh điều trị tại Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương.
2.     Đánh giá hiệu quả dự phòng nhiễm nấm của fluconazole trên trẻ đẻ non.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
Chương 1: TỔNG QUAN    3
1.1. ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC NẤM GÂY BỆNH Ở NGƯỜI    3
1.1.1. Hình dạng đại thể của nấm    3
1.1.2. Cấu tạo của tế bào nấm    4
1.1.3. Đặc điểm cấu trúc và sinh sản của nấm    8
1.1.4. Phân loại nấm, bệnh do nấm gây ra và cơ chế gây bệnh    12
1.2. DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG NHIỄM NẤM Ở TRẺ SƠ SINH    16
1.2.1. Các nghiên cứu về nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh    16
1.2.2. Nhiễm trùng do nấm ở trẻ sơ sinh    20
1.3. CÁC THUỐC KHÁNG NẤM    33
1.3.1. Lịch sử phát triển    33
1.3.2. Tổng quan về dược lý học của thuốc kháng nấm    34
1.4. DỰ PHÒNG NẤM CHO TRẺ ĐẺ NON    41
1.4.1. Thuốc điều trị dự phòng    41
1.4.2. Một số nghiên cứu dự phòng nhiễm nấm cho trẻ đẻ non bằng fluconazole    43
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    46
2.1. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU    46
2.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    46
2.2.1. Mục tiêu 1    46
2.2.2. Mục tiêu 2    55
2.2.3. Xử lý và phân tích số liệu    61
2.2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu    62
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    63
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU 1    63
3.1.1. Các đặc điểm chung    63
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng    68
3.1.3. Thời gian điều trị thuốc kháng nấm    77
3.1.4. Phân bố các yếu tố nguy cơ    77
3.1.5. Tình trạng đáp ứng với thuốc chống nấm    79
3.1.6. Tình trạng sống chết    80
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU 2    81
3.2.1. Đặc điểm chung    81
3.2.2. Chẩn đoán lúc vào viện    86
3.2.3. Phân bố các yếu tố nguy cơ    87
3.2.4. Kết quả dự phòng    89
Chương 4: BÀN LUẬN    93
4.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG NHIỄM NẤM Ở TRẺ SƠ SINH    93
4.1.1. Giới tính    93
4.1.2. Cân nặng lúc sinh    93
4.1.3. Tiền sử sản khoa    95
4.1.4. Tuổi thai và tuổi lúc nhập viện    96
4.1.5. Triệu chứng lâm sàng    97
4.1.6. Cận lâm sàng    99
4.1.7. Đặc điểm trẻ sơ sinh nhiễm nấm    101
4.1.8. Các yếu tố nguy cơ    115
4.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ DỰ PHÒNG NẤM BẰNG FLUCONAZOLE TRÊN TRẺ ĐẺ NON    119
4.2.1. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu    119
4.2.2. Các can thiệp trên hai nhóm nghiên cứu    120
4.2.3. Tình trạng nhiễm khuẩn phối hợp    121
4.2.4. Sử dụng kháng sinh    122
4.2.5. Kết quả dự phòng    123
4.2.6. Kết quả khác    130
KẾT LUẬN    131
KIẾN NGHỊ    133
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
 
DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1.     Tiền sử sản khoa và dinh dưỡng của trẻ    65
Bảng 3.2.     Liên quan giữa tuổi thai và tuổi nhập viện    66
Bảng 3.3.     Lý do vào viện    67
Bảng 3.4.     Các can thiệp điều trị tại tuyến trước    67
Bảng 3.5.     Công thức máu    70
Bảng 3.6:     Số lượng tiểu cầu    71
Bảng 3.7:     Số bệnh nhân có tiểu cầu giảm    71
Bảng 3.8:     Đông máu    72
Bảng 3.9:     Khí máu và lactat máu    72
Bảng 3.10:     Một số chỉ số sinh hóa máu    73
Bảng 3.11.     Thời gian điều trị thuốc kháng nấm    77
Bảng 3.12.     Các can thiệp xâm lấn    77
Bảng 3.13.     Thời gian nằm viện    78
Bảng 3.14.     Thời gian điều trị kháng sinh    79
Bảng 3.15.     Đáp ứng với thuốc chống nấm    79
Bảng 3.16.     Kháng sinh đồ – MIC 1    80
Bảng 3.17.     Bệnh lý của mẹ    81
Bảng 3.18.     Sử dụng steroids    81
Bảng 3.19.     Hình thức chuyển dạ    82
Bảng 3.20.     Hình thức sinh    82
Bảng 3.21.     Hình thức và thời gian vỡ ối    83
Bảng 3.22.     Tình trạng nước ối    83
Bảng 3.23.     Tình trạng trẻ sau sinh    84
Bảng 3.24.     Phân bố giới tính    84
Bảng 3.25.     Cân nặng của hai nhóm nghiên cứu    85
Bảng 3.26.     Phân bố tuổi thai    85
Bảng 3.27.     Tình trạng dinh dưỡng    86
Bảng 3.28.     Chẩn đoán lúc vào viện    86
Bảng 3.29.     Các can thiệp ở hai nhóm nghiên cứu    87
Bảng 3.30.     Thời gian duy trì các can thiệp    87
Bảng 3.31.     Nhiễm vi khuẩn phối hợp ở hai nhóm nghiên cứu    88
Bảng 3.32.     Sử dụng kháng sinh    89
Bảng 3.33.     So sánh tỷ lệ nhiễm nấm giữa hai nhóm    89
Bảng 3.34.     Nguy cơ nhiễm nấm ở hai nhóm nghiên cứu    90
Bảng 3.35.     Kháng sinh đồ – MIC 2    92
Bảng 3.36.     Tỷ lệ tử vong ở hai nhóm nghiên cứu    92
Bảng 4.1.     So sánh tỷ lệ nhiễm nấm theo cân nặng    94
Bảng 4.2.     Các chủng nấm gây bệnh theo một số nghiên cứu    104
Bảng 4.3.     So sánh tỷ lệ nhiễm nấm với các nghiên cứu khác    123
Bảng 4.4.     Phân tích hồi quy Cox về tỷ số nhiễm nấm    130

 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.     Tỷ lệ nam/ nữ    63
Biểu đồ 3.2.     Cân nặng lúc sinh    64
Biểu đồ 3.3.     Tuổi thai    66
Biểu đồ 3.4.     Thân nhiệt của bệnh nhân nhiễm nấm    68
Biểu đồ 3.5.     Triệu chứng thần kinh    68
Biểu đồ 3.6.     Triệu chứng tuần hoàn    69
Biểu đồ 3.7.     Triệu chứng hô hấp    69
Biểu đồ 3.8.     Triệu chứng tiêu hóa    70
Biểu đồ 3.9.     Phân bố nhiễm nấm theo thời gian nằm viện    75
Biểu đồ 3.10.     Vị trí nhiễm nấm    76
Biểu đồ 3.11.     Chủng nấm gây bệnh    76
Biểu đồ 3.12.     Bệnh lý trẻ đang điều trị    78
Biểu đồ 3.13.     Kết quả điều trị    80
Biểu đồ 3.14.     Vị trí nhiễm nấm ở hai nhóm nghiên cứu    90
Biểu đồ 3.15.     Chủng loại nấm nhiễm ở 2 nhóm nghiên cứu    91
Biểu đồ 3.16.     Thời gian nhiễm nấm theo tuần nghiên cứu    91

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.     Cấu tạo tế bào nấm    4
Hình 1.2.     Cấu trúc thành tế bào nấm    5
Hình 1.3.     Vị trí của lomasome    6
Hình 1.4.     Cấu tạo sợi nấm    9
Hình 1.5.     Sinh sản vô tính và sinh sản hữu tính ở lớp Ascomycetes    10
Hình 1.6.     Phân loại nấm    12
Hình 1.7.     Phân loại vi nấm    13
Hình 1.8.     Đáp ứng miễn dịch chống lại nấm ở trẻ sơ sinh    20
Hình 1.9.     Candida albicans    25
Hình 1.10.     Aspergillus fumigatus    28
Hình 1.11.     Cryptococcus neoformans    29
Hình 1.12.     Kodamaea Ohmeri    30
Hình 1.13.     Zygomycota    31
Hình 1.14.     Malassezia furfur    32
Hình 1.15.     Lịch sử nghiên cứu bệnh nấm và phát triển các thuốc kháng nấm    33
Hình 1.16.     Vị trí tác động của các thuốc kháng nấm    35
Hình 1.17.     Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm nhóm Azole    37
Hình 1.18.     Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm nhóm Polyene    38
Hình 1.19.     Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm nhóm Echinocandin    39
Hình 1.20.     Phổ tác dụng của thuốc kháng nấm toàn thân    40
Hình 1.21.     Công thức hóa học của fluconazole    42
Hình 3.1.     Hình ảnh X quang phổi của bệnh nhân Nguyễn Gia K. nhiễm Candida albicans phổi    74
Hình 3.2.     Hình ảnh X quang phổi của bệnh nhân Nguyễn Đức Nhật M. nhiễm Candida albicans phổi    74
Hình 3.3.     Hình ảnh X quang phổi của bệnh nhân Nguyễn Thị A.  nhiễm Candida tropicalis phổi    75
Hình 4.1.     Tỷ lệ nhiễm nấm ở nhóm trẻ cân nặng rất thấp    95
Hình 4.2.     Đáp ứng với thuốc điều trị nấm theo Montagna    109
Hình 4.3.     Tỷ lệ kháng thuốc theo  A.Nazir và T. Masoodi    109
Hình 4.4.     Đáp ứng của C. parapsilosis với thuốc điều trị nấm theo Carmine Garzillo    111
Hình 4.5.     Đáp ứng của C. pelliculosa với thuốc điều trị nấm theo Carolina Maria da Silva    113