NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN, LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN, LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH.Đái tháo đường (ĐTĐ) sơ sinh là tình trạng tăng glucose máu xuất hiện trong 6 tháng đầu sau đẻ. Đây là bệnh lý bẩm sinh hiếm gặp với tỷ lệ mới mắc là  1/215000  –  1/500000 trẻ  sơ sinh đẻ  sống và khoảng  50% biểu hiện bệnh trong 4 tuần đầu sau đẻ. Diễn biến của bệnh  có thể  là tạm thời  và  đôi khi tái phát  sau đó  hoặc vĩnh viễn suốt đời. Nguyên nhân của  ĐTĐ sơ sinh  là  do  di truyền, đột biến  các gen  dẫn đến  mất chức năng của tuyến tụy  hay đảo tụy, giảm số  lượng tế  bào  beta thứ  phát, tăng phá huỷ  tế  bào beta hoặc  rối loạn chức năng tế bào beta của tụy nội tiết gây giảm bài tiết insulin [1]. 

MÃ TÀI LIỆU

 CAOHOC.2017.01437

Giá :

50.000đ

Liên Hệ

0915.558.890


ĐTĐ ở  giai đoạn sơ sinh thường biểu hiện triệu chứng kích thích, nôn, thở  nhanh và mất nước. Các triệu chứng điển hình như đái nhiều, uống nhiềukhó nhận biết. Trẻ  dễ  được  chẩn đoán  nhầm là viêm dạ  dày, nhiễm khuẩn hô hấp và  nhiễm khuẩn huyết trước khi được chẩn đoán nhiễm toan xê tôn. Hơn nữa, tăng glucose máu  có thể  xuất hiện sau co giật do động kinh, các bệnh lý cấp tính  gây sốt  và nhiễm khuẩn thần kinh trung ương.  Tương tự, xê tôn niệu có thể  xuất hiện khi trẻ  nôn  nhiều  hoặc nhịn đói kéo dài.  Trẻ  mắc  ĐTĐ  sơ sinh  thường được  chẩn đoán  khi đã có biến chứng  nhiễm toan xê tôn  nặng. 
Bệnh  ĐTĐ  sơ sinh nếu không  được  chẩn đoán và  điều trị  kịp thời sẽ  tử  vong hoặc di chứng tâm thần kinh [2]. 
Nhờ những tiến bộ của sinh học phân tử mà các gen khi có đột biến gây 
ĐTĐ  sơ sinh  đã được phát hiện. Nghiên cứu phân tử  trong  ĐTĐ sơ sinh  có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng: giúp khẳng định chẩn đoán, quyết định  phương pháp điều trị,  tiên lượng  bệnh đối với bệnh nhân  cũng như các thành viên khác trong gia đình  và tư vấn di truyền.  Đặc biệt,  phát hiện đượccác  đột  biến  gen  gây  ĐTĐ  sơ  sinh  đã  làm  thay  đổi chiến  lược  điều  trị  [3]. Những bệnh nhân có đột biến gen ABCC8/KCNJ11  có thể  điều trị bằng thuốc uống sulfonylurea thay thế  cho tiêm insulin. Điều này góp phần cải thiện chất lượng sống,  giảm đau,  giảm gánh nặng tâm lý và  giảm chi phí điều trị  cho bệnh nhân và gia đình. ĐTĐ sơ sinh tạm thời cần phải được theo dõi chặt chẽ, xác định thời điểm ngừng  thuốc điều trị  để  tránh  biến chứng hạ  glucose máu,cũng như xác định thời điểm cần sử dụng thuốc điều trị khi bệnh tái phát. 
Do đặc thù bệnh hiếm nên rất ít nghiên cứu trên thế giới được tiến hành trên số  lượng bệnh nhân đủ  lớn được theo dõi tại cùng một trung tâm. Hơn nữa,  điều trị  bệnh nhân gặp nhiều khó khăn trong kiểm soát glucose máu  do đặc thù của lứa tuổi nhỏ.  Ở Việt Nam, tại khoa Nội tiết  –  Chuyển hóa  –  Di truyền, Bệnh viện  Nhi  Trung  ương,  từ  năm  2000 đến nay  có  39  bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ trước 6 tháng tuổi,  1 bệnh nhân được chẩn đoán  khi 12 tháng tuổi  chiếm tỷ  lệ  9% trong tổng số 447 bệnh nhân ĐTĐ chẩn đoán trước 15 tuổi. Trong thực hành lâm sàng, kiểm soát glucose máu ở những bệnh nhân 
nhỏ  tuổi  này vô cùng phức tạp, và  xác định được liều insulin phù hợp là vô cùng  khó  khăn.  Hơn  nữa,  cho  đến  nay  chưa có  nghiên  cứu  đầy  đủ  nào  vềnguyên nhân  ở  mức độ  phân tử, kiểu gen, kiểu hình và kết quả  điều trị  ở  các 
bệnh nhân  Việt Nam mắc  ĐTĐ sơ sinh. Xuất phát từ  những lý do đó, nghiên cứu được tiến hành với các mục tiêu: 
1. Xác định đột biến gen ở các bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh.
2. Đối chiếu kiểu gen và kiểu hình của các thể đái tháo đường sơ sinh.
3. Đánh giá kết quả điều trị bệnh đái tháo đường sơ sinh

MỤC LỤC  NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN, LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH

LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ  ……………………………………………………………………………………..  1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN  …………………………………………………………………….  3
1.1. Thuật ngữ, danh pháp và phân loại đái tháo đƣờng sơ sinh  ……………  3
1.2. Lịch sử nghiên cứu đái tháo đƣờng sơ sinh  …………………………………….  3
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu trên thế giới ………………………………………………  3
1.2.2. Lịch sử nghiên cứu đái tháo đường sơ sinh ở Việt Nam  ………………  5
1.3. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh và cơ chế bệnh sinh  ………………………………..  5
1.3.1. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh  tạm thời và cơ chế bệnh sinh  …………….  5
1.3.2. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn và cơ chế bệnh sinh  …………….  8
1.3.3. Một số hội chứng kết hợp với ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn: ……………..  12
1.4. Biểu hiện lâm sàng liên quan đến đột biến gen  ……………………………..  13
1.4.1. Lâm sàng của đái tháo đường sơ sinh tạm thời  …………………………  13
1.4.2. Đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn……………………………………………  17
1.5. Các phƣơng pháp điều trị ĐTĐ sơ sinh  ………………………………………..  24
1.5.1. Nguyên tắc điều trị  ……………………………………………………………….  24
1.5.2. Các thuốc điều trị  …………………………………………………………………  24
1.5.3. Điều trị cụ thể  ………………………………………………………………………  28
1.6. Kết quả điều trị  ……………………………………………………………………………  35
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  …………  39
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu  …………………………………………………………………..  39
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu  ……………………………………………………………..  39 
2.3. Các chỉ số nghiên cứu ………………………………………………………………….  41
2.3.1. Đặc điểm nhân khẩu học  ……………………………………………………….  41
2.3.2. Đặc điểm lâm sàng  ……………………………………………………………….  41
2.3.3. Đặc điểm hoá sinh và di truyền phân tử  …………………………………..  41
2.3.4. Điều trị và đánh giá kết quả điều trị  ………………………………………..  41
2.4. Phƣơng pháp thu thập số liệu  ………………………………………………………  42
2.4.1. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 1  …………………………..  42
2.4.2. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 2  …………………………..  44
2.4.3. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 3  …………………………..  47
2.5. Xử lý số liệu  …………………………………………………………………………………  52
2.5.1. Cách mã hóa  ………………………………………………………………………..  52
2.5.2. Xử lý số liệu  ………………………………………………………………………..  52
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu  ……………………………………………………………  53
Chƣơng 3. KẾT QUẢ…………………………………………………………………………  54
3.1. Phát hiện đột biến một số gen gây đái tháo đƣờng sơ sinh  …………….  54
3.1.1. Các thể ĐTĐ sơ sinh theo các đột biến gen  ……………………………..  55
3.1.2. Đột biến gen ABCC8  …………………………………………………………….  56
3.1.3. Đột biến gen KCNJ11 …………………………………………………………..  59
3.1.4. Đột biến gen INS  ………………………………………………………………….  60
3.1.5. Bất thường 6q24  …………………………………………………………………..  61
3.1.6. Các đột biến gen trong các hội chứng hiếm gặp  ……………………….  66
3.2. Đối chiếu kiểu gen và kiểu hình của các bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh  …..  67
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng và sinh hóa của các thể ĐTĐ sơ sinh  ………….  67
3.2.2. Mối liên quan giữa kiểu gen, thể lâm sàng và sinh hóa  ……………..  67
3.3. Kết quả điều trị đái tháo đƣờng sơ sinh………………………………………..  74
3.3.1. Phương pháp điều trị  …………………………………………………………….  74
3.3.2. Kết quả kiểm soát glucose  ……………………………………………………  77
3.3.3. Kết quả phát triển tâm thần vận động  ……………………………………..  80
3.3.4. Tác dụng không mong muốn khi điều trị  …………………………………  81 
Chƣơng 4. BÀN LUẬN  ………………………………………………………………………  82
4.1. Xác định đột biến gen ở bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh ………………………….  82
4.1.1. Đột biến gen ABCC8  …………………………………………………………….  84
4.1.2. Đột biến gen KCNJ11 …………………………………………………………..  87
4.1.3. Đột biến gen INS  ………………………………………………………………….  88
4.1.4. Đột biến trên nhiễm sắc thể số 6  …………………………………………….  89
4.1.5. Đột biến gen trong các hội chứng hiếm gặp …………………………….  92
4.2. Tƣơng quan giữa kiểu gen và kiểu hình của ĐTĐ sơ sinh  ……………..  94
4.2.1. Đột biến gen và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân khi chẩn đoán  94
4.2.2. Đột biến gen ABCC8 và biểu hiện lâm sàng  …………………………….  97
4.2.3. Đột biến gen KCNJ11 và biểu hiện lâm sàng  …………………………  100
4.2.4. Đột biến gen INS và biểu hiện lâm sàng  ………………………………..  102
4.2.5. Đột biến NST số 6 và biểu hiện lâm sàng  ………………………………  104
4.2.6. Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân do đột biến gen trong hội chứng 
hiếm gặp  …………………………………………………………………………………….  107
4.3. Kết quả điều trị  ………………………………………………………………………….  110
4.3.1. Phương pháp điều trị  …………………………………………………………..  112
4.3.2. Kết quả kiểm soát glucose máu  …………………………………………….  115
4.3.3. Kết quả phát triển tâm thần, vận động  …………………………………..  116
4.3.4.  Tác  dụng  không  mong  muốn  khi  điều  trị  bằng  insulin  hoặc 
sulfonylureas  ………………………………………………………………………………..  117
KẾT LUẬN  ……………………………………………………………………………………..  119
KIẾN NGHỊ  …………………………………………………………………………………….  121
DANH  MỤC  CÁC  CÔNG  TRÌNH  CÔNG  BỐ  VỀ  NỘI  DUNG  LIÊN 
QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
VỀ NỘI DUNG LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1.  Ngoc Thi Bich Can,  Dung Chi Vu,…Hoan Thi Nguyen et al.  Molecular genetics in children with neonatal diabetes at Vietnam National Hospital of Pediatrics. Horm Res Paediatr 2013;80 (suppl 1). P2-d2-893. P278.
2.  CTB Ngoc, VC Dung, …NT Hoan  et al.  Transient neonatal diabetes: a report  of  three  cases.  Pediatric  Diabetes  (2013)  14  (Suppl.  18).  P223. Page 137. Travel award.
3.  CTB  Ngoc,  VC  Dung,  S  Flanagan  &  S  Ellard.  Neonatal  diabetes  in Wolcott-Rallison syndrome: a case report.  Pediatric Diabetes  (2013)  14(Suppl. 18). P226. Page 137.
4.  Can Thi Bich Ngoc,  Vu Chi Dung,…Nguyen Thi Hoan  et al. Molecular genetics and management of Vienamese patients with neonatal diabetes mellitus:  a  case  series  report  of  16  cases.  The  3rdAsian  Congress  for Inherited Metabolic Diseases. The 55thAnnual Meeting of the JapaneseSociety for Inherited Metabolic Disease. Vol 29.2013. ISSN 0912-0122. ETO prize (oral presentation).
5.  Ngoc  Can  Thi  Bich,  Dung  Vu  Chi,…Hoan  Nguyen  Thi.  The  Result  of Sulphonylureas  Treatment  in  Patients  with  Neonatal  Diabetes  Mellitus due  to  kcnj11/abcc8  gene  mutations  in  Vietnam.  Horm  Res  Paediatr
2014;82(suppl 1). P3-D3-728. P367. 
6.  Bich  Ngoc  Can  Thi,  Dung  Vu  Chi,…Hoan  Nguyen  Thi.  Neonatal Diabetes  Mellitus:  Clinical  Feature  and  Outcome.  Horm  Res  Paediatr2015;84(suppl 1). P3-690. P357.
7.  Ngoc  Can  Thi  Bich,  Dung  Vu  Chi,  Thao  Bui  Phuong  et  al.  Transient Neonatal  Diabetes  Mellitus  in  Hanoi,Vietnam:  Clinical  Feature  and Outcome. Horm Res Paediatr 2016; 86(suppl 1). P1-P255. P225. 
8.  Ngoc  Can  Thi  Bich,  Dung  Vu  Chi,  Thao  Bui  Phuong  et  al.  IPEX Syndrome Caused by A Novel Mutation in Foxp3 Gene: A Case Report. Horm Res Paediatr 2016; 86(suppl 1). P2-P573. P353. 
9.  Can  Thi  Bich  Ngoc,  Vu  Chi  Dung,…Nguyen  Thi  Hoan.  Phenotype, genotype  of  neonatal  diabetes  mellitus  due  to  insulin  gene  mutation. International Journal of Pediatric Endocrinology, 2015 (Suppl 1): P12.
10.   Ngoc  Thi  Bich  Can,  Dung  Chi  Vu,…Hoan  Thi  Nguyen.    Neonatal diabetes  mellitus:  genotype,  phenotype  and  outcome.    Ann  Transl  Med 2015;3(S2)-  Chen award (oral presentation).
11.   Ngoc  Thi  Bich  Can,  Dung  Chi  Vu,…Hoan  Thi  Nguyễn.    Genotype, phenotype  of  transient  neonatal  diabetes  mellitus.  Ann  Transl  Med 2015;3(S2).
12.   Cấn Thị Bích Ngọc và cs. Đột biến gen ABCC8, KCNJ11, INS và ZFP57ở  các bệnh nhân tiểu đường sơ sinh.  Tạp chí Nhi khoa, tập 3, số  3 &4, 2010, tr286-291
13.   Cấn Thị  Bích Ngọc và cs.  Nhân một trường hợp đái đường do đột biến gen  Kir6.2  điều  trị  thành  công  với  glibenclamide  thay  thế  cho  insulin. Tạp chí Y học Việt Nam, tập 397, số đặc biệt, 2012, tr 405 – 411.
14.   Cấn Thị  Bích Ngọc và cs.  Kết quả  điều trị  bệnh nhân đái  tháo đường sơ sinh  do  đột  biến  gen  KCNJ11  và  ABCC8  bằng  sulfonylureas.  Tạp  chí Nghiên cứu Y học, tập 89, số 4, 2014, tr 23-31.
15.   Cấn Thị  Bích Ngọc và cs.  Đái tháo đường sơ sinh: di truyền phân tử  và kết quả  điều trị.  Tạp chí Y học Thực hành, số  945, 2014, trang 203-207, tên bài.
16.   Cấn Thị  Bích Ngọc và cs.  Đái tháo đường sơ sinh tạm thời: biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả  điều trị.  Tạp chí Nhi khoa, tập 9, số  1, 2016, tr.59-65

You may also like...

https://thaoduoctunhien.info/nam-dong-trung-ha-thao/    https://thaoduoctunhien.info/