Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và đánh giá kết quả điều trị u hắc tố ác tính màng bồ đào

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và đánh giá kết quả điều trị u hắc tố ác tính màng bồ đào.U hắc tố ác tính – UHTAT (malignant melanoma) là loại ung thư phát triển từ các tế bào hắc sắc tố – hắc tố bào (melanocyte). U thường xuất hiện tại da và có thể xuất hiện tại mắt, ruột, miệng… Bệnh u hắc tố ác tính tại mắt có thể gặp ở ngoài nhãn cầu (mi mắt, kết mạc, hốc mắt) và nội nhãn (thể mi, mống mắt và hắc mạc). Bệnh u hắc tố ác tính nội nhãn hay còn gọi là u hắc tố ác tính màng bồ đào chiếm tỷ lệ khoảng 95% u hắc tố ác tính tại mắt. Về mô bệnh học, có sự khác biệt giữa u hắc tố ác tính màng bồ đào và u hắc tố ác tính ngoài nhãn cầu 1 . Trong u hắc tố ác tính màng bồ đào, u hắc tố ác tính mống mắt, thể mi chỉ chiếm 10%, còn lại chủ yếu là u hắc tố ác tính hắc mạc.

U hắc tố ở mống mắt ít di căn, tuy nhiên u hắc tố ác tính ở thể mi và hắc mạc có nguy cơ di căn rất cao. Bệnh u hắc tố ác tính màng bồ đào rất khó chẩn đoán xác định từ các giai đoạn sớm do không thể làm sinh thiết mà không gây tổn thương đến thị lực. Bệnh u hắc tố ác tính màng bồ đào là bệnh u nội nhãn nguyên phát ác tính hiếm gặp. Bệnh hay gặp hơn ở người da trắng. Ở Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh u hắc tố ác tính màng bồ đào chỉ là 6-7 ca/ triệu người, còn ở
Đông Á còn ít hơn là 0,2 ca/ triệu người 2. Cắt bỏ nhãn cầu vẫn là phương pháp điều trị kinh điển 3. Tuy nhiên, với những mắt vẫn còn thị lực thì việc áp dụng phương pháp cắt bỏ nhãn cầu còn phải cân nhắc và cần đặt ra các phương pháp điều trị khác phù hợp hơn. Những phương pháp mới để điều trị bệnh đã được đề xuất và thực hiện trong thời gian gần đây như: phẫu thuật cắt bỏ khối u qua đường mổ nhỏ, laser, đặt đĩa phóng xạ, xạ trị khu trú và hóa trị. Nghiên cứu của
Hiệp hội nghiên cứu u hắc tố nhãn cầu (Collaborative Ocular Melanoma Study) đã chỉ ra rằng, kích thước khối u là chỉ số có giá trị cao nhất quyết định khả năng di căn và sống còn. Với u kích thước nhỏ, tỷ lệ tử vong trong 5 năm là 16%, với u kích thước trung bình là 32 %, với u kích thước to là 54%. Trong nghiên cứu của Kujala (2003) trên 289 bệnh nhân bị u hắc tố ác tính màng bồ2 đào ở Phần lan tỷ lệ tử vong là 61% (145/ 289)4. Nguy cơ tử vong của u hắc tố ác tính màng bồ đào phụ thuộc vào nhiều yếu tố như vị trí, kích thước, loại tế bào, mức độ xâm lấn…Nếu u chưa phá vỡ củng mạc thì u vẫn có thể di căn theo đường máu, chủ yếu di căn đến gan là trên 90%, tiếp theo là di căn đến phổi, xương, da 5 . Khi đã có yếu tố di căn, thời gian sống sót của bệnh nhân thường dưới 7 tháng. Chính vì vậy, cần phải phát hiện sớm các tổn thương ung thư và bắt đầu điều trị trước khi quá trình di căn xảy ra.
Độ chính xác trong chẩn đoán u hắc tố ác tính màng bồ đào đã gia tăng đáng kể trong những năm gần đây nhờ vào quá trình rút kinh nghiệm, hiểu biết hơn về các yếu tố nguy cơ và sự tiến bộ trong khoa học kỹ thuật như: siêu âm, mô bệnh học, sinh học phân tử, chụp CT, MRI. Theo Davidorf (1983) tỷ lệ chẩn đoán nhầm năm 1931 là 10,9%, đến năm 1981 là 1,7% 6. Tổ chức COMS đã thống kê tại 50 trung tâm y tế lớn ở Mỹ và Canada, tỷ lệ chẩn đoán sai chỉ còn là 0,48%, tỷ lệ này là tốt nhất trong lịch sử 7.
Tại Việt Nam, ngoài một số bài báo 8,9, hiện chưa có đề tài nghiên cứu ghi nhận về chẩn đoán và điều trị u hắc tố ác tính màng bồ đào. Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: ―Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và đánh giá kết quả điều trị u hắc tố ác tính màng bồ đào” với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của u hắc tố ác tính màng bồ đào tại Bệnh viện Mắt Trung ương từ 2016 -2019.
2. Đánh giá kết quả điều trị u hắc tố ác tính màng bồ đào bằng phẫu thuật

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN………………………………………………………………… 3
1.1. Giải phẫu và liên quan mô bệnh học màng bồ đào………………………….. 3
1.1.1. Mống mắt ……………………………………………………………………………. 3
1.1.2. Thể mi ………………………………………………………………………………… 5
1.1.3. Hắc mạc………………………………………………………………………………. 5
1.2. Dịch tễ học u hắc tố ác tính màng bồ đào………………………………………. 7
1.2.1. Tỷ lệ và phân bố u hắc tố ác tính màng bồ đào ………………………… 8
1.2.2. Các yếu tố nguy cơ gây u hắc tố ác tính màng bồ đào ………………. 9
1.3. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học u hắc tố ác tính màng bồ đào….. 12
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng u hắc tố ác tính màng bồ đào.. 12
1.3.2. Tiến triển …………………………………………………………………………… 17
1.3.3. Chẩn đoán …………………………………………………………………………. 17
1.3.4. Mô bệnh học………………………………………………………………………. 21
1.3.5. Tiên lượng…………………………………………………………………………. 26
1.4. Điều trị u hắc tố ác tính màng bồ đào ………………………………………….. 28
1.5. Các nghiên cứu hiện nay về đặc điểm và điều trị u hắc tố ác tính màng
bồ đào………………………………………………………………………………………… 38
1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới ……………………………………………………… 38
1.5.2. Nghiên cứu u hắc tố ác tính màng bồ đào tại Việt Nam…………… 40
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………….. 41
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ……………………………………………. 41
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………… 412.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………. 41
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 41
2.2.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu…………………………………………………………… 41
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu ………………………………………………………. 42
2.3. Sơ đồ nghiên cứu………………………………………………………………………. 43
2.4. Phương pháp tiến hành………………………………………………………………. 43
2.4.1. Hỏi Bệnh …………………………………………………………………………… 44
2.4.2. Khám bệnh ………………………………………………………………………… 44
2.4.3. Chẩn đoán …………………………………………………………………………. 46
2.4.4. Điều trị phẫu thuật………………………………………………………………. 48
2.4.5. Đánh giá đặc điểm mô bệnh học…………………………………………… 52
2.4.6. Kết quả điều trị…………………………………………………………………… 53
2.5. Các chỉ số và biến số nghiên cứu………………………………………………… 54
2.5.1. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………… 54
2.5.2. Đặc điểm mô bệnh học ……………………………………………………….. 55
2.5.3. Kết quả điều trị…………………………………………………………………… 56
2.6. Theo dõi đánh giá kết quả điều trị ……. Error! Bookmark not defined.
2.6.1. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh họcError! Bookmark not defined.
2.6.2. Đánh giá kết quả phẫu thuật: đã trình bày ở mục trên 2.4.6.Error! Boo
2.7. Thu thập và xử lí số liệu…………………………………………………………….. 57
2.8. Đạo đức trong nghiên cứu………………………………………………………….. 58
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 59
3.1. Đặc điểm lâm sàng của u hắc tố ác tính màng bồ đào……………………. 59
3.1.1. Đặc điểm chung …………………………………………………………………. 59
3.1.2. Giới…………………………………………………………………………………… 60
3.1.3. Các yếu tố nguy cơ……………………………………………………………… 60
3.1.4. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………… 613.1.5. Lý do vào viện và thời gian biểu hiện bệnh……………………………. 62
3.1.6. Tổn thương chức năng của mắt do khối u gây ra ……………………. 63
3.1.7. Theo dõi toàn thân tại thời điểm điều trị………………………………… 64
3.1.8. Hình ảnh siêu âm………………………………………………………………… 64
3.1.9. Hình ảnh MRI của khối u…………………………………………………….. 65
3.1.10. Kích thước khối u trước phẫu thuật theo phân loại của COMS . 65
3.2. Đặc điểm mô bệnh học………………………………………………………………. 67
3.2.1. Vị trí khối u ……………………………………………………………………….. 67
3.2.2. Vị trí khối u trên hắc mạc ……………………………………………………. 67
3.2.3. Màu sắc khối u …………………………………………………………………… 68
3.2.4. Phân loại mô bệnh học………………………………………………………… 69
3.2.5. Tổn thương thể mi………………………………………………………………. 70
3.2.6. Đặc điểm tổn thương võng mạc……………………………………………. 71
3.2.7. Đặc điểm hắc tố của khối u………………………………………………….. 74
3.2.8. U xâm nhập củng mạc…………………………………………………………. 75
3.2.9. Đặc điểm khối u xâm nhập thị thần kinh ……………………………….. 77
3.2.10. Đặc điểm hoại tử u……………………………………………………………. 79
3.3. Kết quả điều trị…………………………………………………………………………. 81
3.3.1. Phương pháp phẫu thuật………………………………………………………. 82
3.3.2. Thị lực mắt bị bệnh u hắc tố ác tính màng bồ đào sau phẫu thuật … 82
3.3.3. Kích thước khối u trên siêu âm và trên mô bệnh học. ……………… 83
3.3.4. Tình hình lắp mắt giả ………………………………………………………….. 83
3.3.5. Biến chứng của phẫu thuật…………………………………………………… 84
3.3.6. Tình trạng tái phát bệnh ………………………………………………………. 85
3.3.7. Di căn ……………………………………………………………………………….. 85
3.3.8. Tử vong …………………………………………………………………………….. 85
3.3.9. Một số trường hợp lâm sàng về u hắc tố ác tính màng bồ đào….. 85CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 89
4.1. Đặc điểm lâm sàng u hắc tố ác tính màng bồ đào………………………….. 89
4.1.1. Tuổi, giới…………………………………………………………………………… 89
4.1.2. Lý do vào viện và thời gian bị bệnh. …………………………………….. 91
4.1.3. Các yếu tố nguy cơ gây ra u hắc tố ác tính màng bồ đào ………… 92
4.1.4. Mắt bị bệnh ……………………………………………………………………….. 93
4.1.5. Tình trạng toàn thân của bệnh nhân………………………………………. 94
4.1.6. Thị lực mắt bị bệnh u hắc tố ác tính màng bồ đào…………………… 94
4.1.7. Nhãn áp và thị trường. ………………………………………………………… 95
4.1.8. Hình ảnh đặc trưng của khối u qua siêu âm và MRI. ……………… 96
4.1.9. Hình dạng khối u………………………………………………………………… 98
4.1.10. Kích thước khối u trước phẫu thuật …………………………………… 100
4.2. Đặc điểm mô bệnh học của khối u…………………………………………….. 101
4.2.1. Vị trí khối u ……………………………………………………………………… 101
4.2.2. Màu sắc khối u …………………………………………………………………. 107
4.2.3. Loại tế bào u…………………………………………………………………….. 107
4.2.4. U gây tổn thương thể mi ……………………………………………………. 110
4.2.5. Đặc điểm tổn thương của võng mạc ……………………………………. 110
4.2.6. Đặc điểm hắc tố của khối u………………………………………………… 112
4.2.7. U xâm nhập củng mạc……………………………………………………….. 114
4.2.8. Xâm nhập thị thần kinh……………………………………………………… 114
4.2.9. Đặc điểm hoại tử khối u…………………………………………………….. 115
4.2.10. U phá vỡ màng Bruch ……………………………………………………… 115
4.3. Kết quả điều trị……………………………………………………………………….. 116
4.3.1. Phương pháp phẫu thuật…………………………………………………….. 116
4.3.2. Thị lực mắt bị u hắc tố ác tính màng bồ đào sau phẫu thuật …… 118
4.3.3. Kích thước khối u sau phẫu thuật trên mô bệnh học ……………… 1184.3.4. Biến chứng của phẫu thuật…………………………………………………. 119
4.3.5. Kết quả thẩm mỹ ………………………………………………………………. 120
4.3.6. Tái phát……………………………………………………………………………. 121
4.3.7. Di căn ……………………………………………………………………………… 122
4.3.8. Tử vong …………………………………………………………………………… 124
ĐÓNG GÓP MỚI CHO LUẬN ÁN …………………………………………………. 128
HƢỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP CỦA LUẬN ÁN………………………………. 129
NHỮNG CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ
CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Các giai đoạn khối u hắc tố ác tính màng bồ đào……………………… 21
Bảng 3.1. Nhóm tuổi bệnh nhân …………………………………………………………… 59
Bảng 3.2. Nghề nghiệp………………………………………………………………………… 60
Bảng 3.3. Tình trạng sử dụng thuốc lá…………………………………………………… 61
Bảng 3.4. Mắt bị bệnh …………………………………………………………………………. 61
Bảng 3.5. Lý do vào viện …………………………………………………………………….. 62
Bảng 3.6. Thời gian bị bệnh…………………………………………………………………. 62
Bảng 3.7. Thị lực mắt không bị u trước điều trị ……………………………………… 63
Bảng 3.8. Nhãn áp trước điều trị của mắt bị UHTAT và mắt bên còn lại …… 64
Bảng 3.9. Hình ảnh siêu âm …………………………………………………………………. 65
Bảng 3.10. Hình ảnh MRI……………………………………………………………………. 65
Bảng 3.11. Kích thước khối u ………………………………………………………………. 66
Bảng 3.12. Vị trí khối u trên hắc mạc ……………………………………………………. 68
Bảng 3.13. Vị trí u hắc mạc và loại tế bào trên giải phẫu bệnh …………………. 69
Bảng 3.14. Tổn thương thể mi theo vị trí khối u …………………………………….. 70
Bảng 3.15. Bong võng mạc và dịch dưới võng mạc ………………………………… 71
Bảng 3.16. Phương pháp chẩn đoán bong võng mạc……………………………….. 71
Bảng 3.17. U xâm nhập võng mạc ………………………………………………………… 72
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa kích thước khối u và u xâm nhập võng mạc 72
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa vị trí u, loại tế bào, tình trạng bong võng mạc
và xâm nhập võng mạc ………………………………………………………. 73
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa loại tế bào trên giải phẫu bệnh và tình trạng
bong võng mạc với u xâm nhập võng mạc …………………………….. 74
Bảng 3.21. Đặc điểm hắc tố của khối u …………………………………………………. 74
Bảng 3.22. Liên quan giữa kích thước khối u với u xâm nhập củng mạc …… 75
Bảng 3.23. Liên quan giữa mạc vị trí khối u và xâm nhập củng mạc ………… 76Bảng 3.24. Mối liên quan vị trí u hắc mạc và loại tế bào trên giải phẫu bệnh 76
Bảng 3.25. Đặc điểm khối u xâm nhập thị thần kinh……………………………….. 77
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa kích thước khối u và u xâm nhập thị thần kinh77
Bảng 3.27. Mối liên quan vị trí u hắc mạc và loại tế bào trên giải phẫu bệnh
và u xâm nhập thị thần kinh…………………………………………………. 78
Bảng 3.28. Liên quan giữa kích thước khối u và hoại tử u……………………….. 79
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa loại tế bào trên giải phẫu bệnh và mức độ hoại
tử của u……………………………………………………………………………… 80
Bảng 3.30. U phá vỡ màng Bruch…………………………………………………………. 80
Bảng 3.31. Liên quan giữa vị trí khối u và phá vỡ màng Bruch………………… 81
Bảng 3.32. Liên quan giữa màng Bruch bị phá vỡ và loại tế bào u……………. 81
Bảng 3.33. Kích thước khối u và u phá vỡ màng Bruch………………………….. 81
Bảng 3.34. Thời gian theo dõi bệnh nhân……………………………….82
Bảng 3.35. Phương pháp phẫu thuật ……………………………………………………… 82
Bảng 3.36. Kích thước khối u trên siêu âm và trên mô bệnh học ………………… 83
Bảng 3.37. Tình hình lắp mắt giả………………………………………………………….. 84
Bảng 3.38. Biến chứng sau phẫu thuật…………………………………………………… 84
Bảng 4.1. Tuổi trung bình trong nghiên cứu…………………………………………… 89
Bảng 4.2. Vị trí khối u theo các tác giả………………………………………………… 101
Bảng 4.3. Phân loại mô bệnh học u hắc tố ác tính …………………………………. 108
Bảng 4.4. Phương pháp điều trị…………………………………………………………… 116
Bảng 4.5. Tử vong theo các tác giả……………………………………………………… 125DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới……………………………………………………………… 60
Biểu đồ 3.2 Thị lực bệnh nhân trước điều trị ……………………………….64
Biểu đồ 3.3. Vị trí khối u……………………………………………………………………… 67
Biểu đồ 3.4. Màu sắc khối u…………………………………………………………………. 68
Biểu đồ 3.5. Loại tế bào ……………………………………………………………………… 69
Biểu đồ 3.6. Tổn thương thể mi ……………………………………………………………. 70
Biểu đồ 3.7. U xâm nhập củng mạc ………………………………………………………. 75
Biểu đồ 3.8. Đặc điểm hoại tử u……………………………………………………………. 7