Đánh giá kết quả trung hạn phác đồ DCS điều trị trước mổ ung thư biểu mô tuyến dạ dày tiến xa tại chỗ – tại vùng

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá kết quả trung hạn phác đồ DCS điều trị trước mổ ung thư biểu mô tuyến dạ dày tiến xa tại chỗ – tại vùng. Ung thư dạ dày tiến xa tại chỗ – tại vùng (Locally Advanced Gastric Cancer, LAGC) được định nghĩa là các trường hợp có u xâm lấn từ lớp dưới thanh mạc trở lên (T3–T4 và/hoặc có di căn hạch vùng (N+), nhưng chưa có di căn xa (M0)) theo phân loại TNM của Ủy ban Liên hợp về Ung thư HoaKỳ (American Joint Committee on Cancer – AJCC), phiên bản 8 [1]. Đây là nhóm bệnh chiếm khoảng 50–70% số trường hợp ung thư dạ dày mới được chẩn đoán [2]. Phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ đạo và duy nhất có khả năng chữa khỏi ung thư dạ dày (UTDD). Tuy nhiên, ở nhóm bệnh nhân UTDD tiến xa tại chỗ – tại vùng, tỷ lệ phẫu thuật triệt căn (R0) khi điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần chỉ đạt khoảng 60–70%, trong khi tỷ lệ sống còn 5 năm thường dưới 30% [3-5]. Việc đạt được R0 gặp nhiều khó khăn do khối u hoặc hạch xâm lấn các cơ quan lân cận và các cấu trúc mạch máu lớn. Mặc dù phẫu thuật cắt dạ dày kết hợp cắt đa tạng đã được áp dụng nhằm tăng khả năng cắt bỏ triệt căn, nhưng kết quả sống còn vẫn còn hạn chế, với tỷ lệ sống 5 năm chỉ đạt 16–30% và tỷ lệ biến chứng nặng dao động từ 5,0% đến 33,3% [6-10]. Do đó, cải thiện kết quả điều trị cho nhóm UTDD tiến xa tại chỗ – tại vùng là một nhu cầu cấp thiết trong thực hành lâm sàng hiện nay.

Trong những năm gần đây, hóa trị tân hỗ trợ được xem là một chiến lược quan trọng nhằm làm giảm giai đoạn bệnh, kiểm soát vi di căn, tăng tỷ lệ phẫu thuật triệt căn và cải thiện tiên lượng sống còn. Tuy nhiên, hiệu quả và tính dung nạp của các phác đồ hóa trị có sự khác biệt giữa các quần thể bện nhân. Phác đồ FLOT hiện được xem là tiêu chuẩn tại nhiều quốc gia phương  Tây, tuy nhiên phác đồ này có độc tính huyết học khá cao và khả năng dung2 nạp còn hạn chế ở một số quần thể bệnh nhân châu Á. Trong khi đó, DCS sử dụng fluoropyrimidine đường uống S-1 đã được chứng minh phù hợp hơn với đặc điểm dược động học và khả năng dung nạp của bệnh nhân châu Á, đồng thời cho tỷ lệ R0 cao, là một lựa chọn đáng quan tâm trong điều trị trước mổ UTDD tiến xa tại chỗ – tại vùng có nguy cơ cao [9-14].
Tuy nhiên, các nghiên cứu về DCS hiện nay chủ yếu được thực hiện tại Nhật Bản, với cỡ mẫu tương đối nhỏ và phần lớn là các nghiên cứu pha II. Dữ liệu từ các quốc gia Đông Nam Á còn hạn chế. Đặc biệt, tại Việt Nam, còn rất ít nghiên cứu đánh giá kết quả trung hạn của phác đồ DCS điều trị trước mổ ở bệnh nhân LAGC, nhất là nhóm có u T4b và/hoặc hạch bulky; đồng thời, dữ liệu về tỷ lệ sống còn sau điều trị và các yếu tố tiên lượng liên quan đến kết quả sống còn sau hóa trị tân hỗ trợ vẫn còn hạn chế. Vì vậy, việc đánh giá hiệu quả, tính an toàn và kết quả sống còn trung hạn của phác đồ DCS ở nhóm bệnh nhân này là cần thiết.
Xuất phát từ thực tiễn đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của phác đồ DCS trong điều trị trước mổ cho nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày có u T4b và/hoặc hạch bulky, với các mục tiêu cụ thể như sau:
1. Xác định tỷ lệ đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST và tỷ lệ phẫu thuật triệt căn (R0).
2. Đánh giá độc tính của phác đồ DCS theo tiêu chuẩn CTCAE v5.0.
3. Xác định tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) của toàn bộ quần thể nghiên cứu và của nhóm bệnh nhân được phẫu thuật tại các mốc 1 năm và 3 năm.
4. Phân tích một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị liên quan đến kết quả sống còn

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn …………………………………………………………………………………………………… i
Lời cam đoan……………………………………………………………………………………………….. ii
Danh mục từ viết tắt và đối chiếu thuật ngữ Anh – Việt ……………………………………..v
Danh mục bảng …………………………………………………………………………………………… ix
Danh mục biểu đồ ……………………………………………………………………………………….. xi
Danh mục sơ đồ………………………………………………………………………………………….. xii
Danh mục hình ………………………………………………………………………………………….. xiii
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………………3
1.1. Dịch tễ học và đặc điểm bệnh học ung thư biểu mô tuyến dạ dày ………… 3
1.2. Phân loại giai đoạn TNM và khái niệm ung thư dạ dày tiến xa tại chỗ –
tại vùng……………………………………………………………………………………………… 11
1.3. Hóa trị trước mỗ ung thư biểu mô tuyến dạ dày tiến xa tại chỗ – vùng… 14
1.4. Phác đồ DCS trong hóa trị trước mổ ung thư dạ dày…………………………. 20
1.5. Đánh giá đáp ứng hóa trị và phẫu thuật triệt căn ………………………………. 27
1.6. Những vấn đề còn tồn tại và khoảng trống nghiên cứu ……………………… 30
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………….32
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………. 32
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………. 32
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………… 33
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ………………………………………………………………………. 34
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc………………………………………. 36
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu………………………….. 40
2.7. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………………. 43
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ………………………………………………………. 49
2.9. Đạo đức nghiên cứu ……………………………………………………………………… 51iv
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………..52
3.1. Đặc điểm của bệnh nhân hóa trị trước mổ tham gia nghiên cứu …………. 52
3.2. Tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ phẫu thuật R0 ở bệnh nhân hóa trị trước mổ bằng
phác đồ DCS………………………………………………………………………………………. 59
3.3. Đánh giá độc tính, tác dụng phụ của phác đồ hóa trị DCS…………………. 66
3.4. Tỷ lệ sống còn toàn bộ và các yếu tố liên quan ………………………………… 78
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN……………………………………………………………………………86
4.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ………………………………………………………….. 86
4.2. Xác định tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ phẫu thuật R0 của phác đồ DCS………… 93
4.3. Đánh giá độc tính, tác dụng phụ của phác đồ hóa trị DCS……………….. 100
4.4. Tỷ lệ sống còn toàn bộ và các yếu tố liên quan ………………………………. 107
4.5. Lựa chọn phác đồ DCS trong bối cảnh thực hành tại Việt Nam ……….. 116
4.6. Bàn luận về hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật ………………………………………. 117
4.7. Ưu điểm và khuyết điểm của công trình nghiên cứu……………………….. 118
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………121
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………………..122
DANH MỤC BÀI BÁO KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2: PHIẾU CAM KẾT ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 3: ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH THEO NCI – CTCAE
PHỤ LỤC 4: PHIẾU GHI NHẬN THÔNG TIN THEO DÕI BỆNH NHÂN
CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC
DANH SÁCH BỆNH NHÂ

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng về phác đồ DCS………………… 23
Bảng 2.1. Các biến độc lập trong nghiên cứu …………………………………………. 36
Bảng 2.2. Các biến phụ thuộc trong nghiên cứu……………………………………… 38
Bảng 3.1. Hình thái đại thể của khối u ở bệnh nhân điều trị hoá trị trước mổ
theo hệ thống phân loại Borrman…………………………………………………… 55
Bảng 3.2. Đặc điểm khối u nguyên phát………………………………………………… 58
Bảng 3.3. Đặc điểm hạch vùng …………………………………………………………….. 58
Bảng 3.4. Hiệu quả hóa trị trước mổ theo tiêu chuẩn RECIST …………………. 59
Bảng 3.5. Kết quả đáp ứng theo đặc điểm khối u ……………………………………. 60
Bảng 3.6. Kết quả đáp ứng theo đặc điểm hạch………………………………………. 61
Bảng 3.7. Đánh giá tỷ lệ phẫu thuật R0 …………………………………………………. 62
Bảng 3.8. Đặc điểm bệnh học của khối u sau phẫu thuật và tình trạng diện cắt
………………………………………………………………………………………………….. 63
Bảng 3.9. Đặc điểm bệnh học của hạch sau phẫu thuật và tình trạng diện cắt64
Bảng 3.10. Đặc điểm phẫu thuật và kết quả mô bệnh học của các bệnh nhân
được cắt bỏ khối u sau hóa trị ……………………………………………………….. 65
Bảng 3.11. Độc tính trên huyết sắc tố qua mỗi chu kỳ điều trị………………….. 67
Bảng 3.12. Độc tính trên bạch cầu qua mỗi chu kỳ điều trị………………………. 67
Bảng 3.13. Độc tính trên bạch cầu hạt qua mỗi chu kỳ điều trị…………………. 68
Bảng 3.14. Độc tính trên tiểu cầu qua mỗi chu kỳ điều trị ……………………….. 69
Bảng 3.15. Tổng hợp số lần ghi nhận độc tính huyết học trong toàn bộ quá
trình điều trị (270 chu kỳ) …………………………………………………………….. 69
Bảng 3.16. Độc tính trên men gan GOT qua mỗi chu kỳ điều trị………………. 70x
Bảng 3.17. Độc tính trên men gan GPT qua mỗi chu kỳ điều trị ………………. 71
Bảng 3.18. Độc tính trên eGFR qua mỗi chu kỳ điều trị ………………………….. 71
Bảng 3.19. Độc tính chung trên chức năng gan – thận qua các chu kỳ……….. 72
Bảng 3.20. Độc tính gây buồn nôn qua mỗi chu kỳ điều trị ……………………… 72
Bảng 3.21. Độc tính gây nôn qua mỗi chu kỳ điều trị ……………………………… 73
Bảng 3.22. Độc tính tiêu chảy qua mỗi chu kỳ điều trị ……………………………. 73
Bảng 3.23. Độc tính gây hội chứng bàn tay – chân qua mỗi chu kỳ điều trị .. 74
Bảng 3.24. Độc tính trên thần kinh ngoại vi qua mỗi chu kỳ điều trị…………. 75
Bảng 3.25. Tổng hợp độc tính ngoài huyết học trong toàn bộ quá trình điều trị
(270 chu kỳ) ……………………………………………………………………………….. 75
Bảng 3.26. Ảnh hưởng của độc tính lên quá trình điều trị………………………… 76
Bảng 3.27. Ảnh hưởng của độc tính lên liều điều trị……………………………….. 77
Bảng 3.28. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sống còn toàn bộ.. 80
Bảng 4.1. Tổng kết rút gọn Mục 3.3 – Độc tính phác đồ DCS………………… 106
Bảng 4.2. So sánh đặc điểm dân số nghiên cứu và tỷ lệ bệnh nhân được phẫu
thuật giữa các thử nghiệm…………………………………………………………… 10

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm tuổi ở bệnh nhân hóa trị trước mổ…………………. 52
Biểu đồ 3.2. Giới tính của bệnh nhân hóa trị trước mổ ……………………………. 53
Biểu đồ 3.3. Tình trạng chức năng toàn thân theo thang diểm ECOG của bệnh
nhân điều trị hoá trị trước mổ ……………………………………………………….. 53
Biểu đồ 3.4. Vị trí khối u của bệnh nhân điều trị hoá trị trước mổ…………….. 54
Biểu đồ 3.5. Kích thước đường kính khối u ban đầu……………………………….. 55
Biểu đồ 3.6. Độ mô học của khối u ở bệnh nhân nghiên cứu……………………. 56
Biểu đồ 3.7. Các dạng ung thư biểu mô tuyến theo cấu trúc mô học của bệnh
nhân điều trị hoá trị trước mổ ……………………………………………………….. 57
Biểu đồ 3.8. Phân bố số chu kỳ hóa trị DCS đã hoàn thành ở bệnh nhân
nghiên cứu………………………………………………………………………………….. 66
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống còn toàn bộ của 78 bệnh nhân được tính từ thời
điểm bắt đầu hóa trị trước mổ……………………………………………………….. 78
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống còn toàn bộ trong nhóm bệnh nhân được phẫu
thuật được tính từ thời điểm phẫu thuật………………………………………….. 79
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống còn toàn bộ kể từ khi bắt đầu điều trị giữa nhóm
có đáp ứng so với không đáp ứng ………………………………………………….. 83
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống còn toàn bộ kể từ khi bắt đầu điều trị giữa nhóm
phẫu thuật so với nhóm không phẫu thuật………………………………………. 8