Đánh giá hiệu quả của sàng lọc quần thể hội chứng Lynch ở người bệnh ung thư đại trực tràng

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá hiệu quả của sàng lọc quần thể hội chứng Lynch ở người bệnh ung thư đại trực tràng. Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một gánh nặng y tế đáng kể tại Việt Nam. Theo GLOBOCAN 2022, UTĐTT đứng hàng thứ 4 trong các loại ung thư phổ biến tại Việt Nam[1]. Tử suất vì UTĐTT cũng đang có xu hướng gia tăng. Tỉ lệ tử vong do UTĐTT đang có xu hướng gia tăng; trong giai đoạn từ năm 2005 đến 2018, tỉ lệ tử vong chuẩn hóa theo tuổi do UTĐTT đã tăng 3,4% ở cả hai giới [2]. 30% các trường hợp UTĐTT có liên quan đến yếu tố di truyền và gia đình [3]. Trong đó, hội chứng Lynch là hội chứng di truyền thường gặp nhất. Có khoảng 3% tổng số trường hợp UTĐTT có liên quan đến hội chứng Lynch [4]. Hội chứng Lynch là hội chứng rối loạn di truyền trội gây ra bởi đột biến gây bệnh di truyền trên một trong 5 gen, bao gồm MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, và EPCAM. Người bệnh UTĐTT do hội chứng Lynch sẽ có nguy cơ tái phát ung thư đại trực tràng cao hơn người bệnh UTĐTT thông thường khác, có nguy cơ mắc các bệnh ung thư khác như ung thư nội mạc tử cung, ung thư dạ dày, ung thư ruột non, ung thư vú cao hơn so với người bình thường [4]. Do tính chất di truyền trội, những người cùng huyết thống với người bệnh mắc hội chứng Lynch cũng có nguy cơ cao mang đột biến này [4].

Việc phát hiện hội chứng Lynch có ý nghĩa quan trọng trong lâm sàng, giúp định hướng chiến lược điều trị phù hợp. Khuyến cáo của Liên hội Ung thư Đại trực tràng Hoa Kỳ (US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer – USMSTFCC) đề xuất phẫu thuật cắt toàn bộ đại tràng cho các trường hợp UTĐTT liên quan đến hội chứng Lynch, trong khi đó khuyến cáo của Hội Ung bướu Di truyền Châu Âu (European Hereditary Tumor Group – EHTG) và Hội Hậu môn Trực tràng Châu Âu (European Society of Coloproctology – ESCP) khuyến nghị mở rộng phạm vi phẫu thuật so với cắt đoạn đại tràng tiêu chuẩn,2 đặc biệt ở các trường hợp mang đột biến MLH1 và MSH2 [5, 6]. Bên cạnh vai trò định hướng phẫu thuật, việc nhận diện hội chứng Lynch còn có ý nghĩa trong lựa chọn điều trị toàn thân. Các khối u liên quan đến hội chứng Lynch thường có kiểu hình thiếu hụt sửa chữa bắt cặp sai DNA hoặc mất ổn định vi vệ tinh mức độ cao (dMMR/MSI-H), là dấu ấn sinh học dự báo đáp ứng tốt với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Trong UTĐTT tiến xa hoặc di căn có MSI-H/dMMR, pembrolizumab đã cho thấy hiệu quả vượt trội so với hóa trị bước một, với thời gian sống không bệnh tiến triển trung vị dài hơn. Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây về điều trị miễn dịch tân bổ trợ ở ung thư đại tràng và trực tràng dMMR cũng ghi nhận tỉ lệ đáp ứng bệnh học hoặc đáp ứng lâm sàng hoàn toàn rất cao [7, 8]. Ngoài ra, những người có tiền sử gia đình liên quan đến các loại ung thư của hội chứng Lynch cũng nên được sàng lọc di truyền để phát hiện sớm.
Trong những năm gần đây, khái niệm sàng lọc quần thể hội chứng Lynch (Universal Lynch Syndrome screening) đã nhận được sự quan tâm đáng kể từ
giới nghiên cứu và lâm sàng. Với tỉ lệ mang hội chứng Lynch tương đối cao (khoảng 3% trong người bệnh UTĐTT) và lợi ích rõ rệt đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, sàng lọc quần thể hội chứng Lynch được kỳ vọng sẽ làm giảm tỉ lệ tử vong do các ung thư liên quan đến hội chứng Lynch. Sàng lọc hội chứng Lynch không chỉ hỗ trợ điều trị hiệu quả hơn cho người bệnh, mà còn giúp người mang đột biến chưa biểu hiện bệnh có thể thực hiện các biện pháp dự phòng, phát hiện sớm và giảm nguy cơ mắc bệnh [5, 6].
Tại Việt Nam, dữ liệu chính thức về dịch tễ học của hội chứng Lynch trên người bệnh UTĐTT vẫn còn hạn chế. Nghiên cứu của tác giả Hoàng Anh Vũ đã sử dụng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (Next Generation Sequencing – NGS) trên 101 người bệnh UTĐTT khởi phát sớm (≤50 tuổi) và ghi nhận tỉ lệ đột biến mầm liên quan đến hội chứng Lynch là 9,9% [9]. Đây là3 nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam mô tả phổ đột biến tế bào mầm ở nhómngười bệnh này. Tuy nhiên, nghiên cứu chỉ tập trung vào nhóm tuổi trẻ (≤50 tuổi), trong khi nhóm người bệnh trên 50 tuổi – vốn chiếm đa số trong cộng đồng UTĐTT – vẫn chưa được khảo sát một cách hệ thống. Do đó, vẫn cần thêm các nghiên cứu rộng hơn để làm rõ đặc điểm và tần suất hội chứng Lynch trong quần thể người bệnh UTĐTT tại Việt Nam. Đồng thời, hiện cũng chưa có nghiên cứu nào tại Việt Nam đánh giá hiệu quả kinh tế – y tế của chiến lược sàng lọc quần thể hội chứng Lynch ở người bệnh UTĐTT.
Từ những khoảng trống đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai
mục tiêu cụ thể:
1. Xác định tần suất, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của người bệnh ung thư đại trực tràng có hội chứng Lynch tại bệnh viện Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
2. Đánh giá hiệu quả kinh tế – y tế bằng phương pháp phân tích chi phí – thỏa dụng (Cost utility analysis – CUA) của chiến lược sàng lọc quần thể hội chứng Lynch ở người bệnh UTĐTT tại Việt Nam

 MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn……………………………………………………………………………………..i
Lời cam đoan…………………………………………………………………………………. ii
Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt …………………………………………………….. v
Danh mục đối chiếu thuật ngữ Anh – Việt…………………………………………..vii
Danh mục bảng………………………………………………………………………………. x
Danh mục biểu đồ…………………………………………………………………………..xi
Danh mục hình …………………………………………………………………………….. xii
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………………. 1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU………………………………………………… 4
1.1. Dịch tễ ung thư đại – trực tràng ………………………………………………… 4
1.2. Hội chứng Lynch……………………………………………………………………5
1.3. Đặc điểm của người bệnh UTĐTT có hội chứng Lynch ……………….22
1.4. Điều trị hội chứng Lynch………………………………………………………. 31
1.5. Hiệu quả kinh tế – y tế của sàng lọc hội chứng Lynch ở người bệnh
UTĐTT ……………………………………………………………………………. 35
1.6. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam …………………………………………. 41
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………….43
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………43
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………43
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ……………………………………………44
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu …………………………………………………………46
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc…………………………………47
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu…………………….. 53iv
2.7. Quy trình nghiên cứu…………………………………………………………….56
2.8. Phương pháp phân tích số liệu ……………………………………………….. 62
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………… 66
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………..67
3.1. Tần suất, đặc điểm của người bệnh UTĐTT mắc hội chứng Lynch…67
3.2. Hiệu quả kinh tế của các chiến lược sàng lọc……………………………..84
Chương 4 BÀN LUẬN…………………………………………………………………..94
4.1. Tần suất, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng Lynch ở
người bệnh UTĐTT …………………………………………………………….94
4.2. Về hiệu quả kinh tế – y tế của sàng lọc hội chứng Lynch ở người bệnh
ung thư đại trực tràng…………………………………………………………108
4.3. Điểm mạnh và điểm yếu của nghiên cứu …………………………………115
KẾT LUẬN………………………………………………………………………………. 119
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………… 120
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: CÁC THAM SỐ CHÍNH CỦA MÔ HÌNH
PHỤ LỤC 2: PHIẾU PHỎNG VẤN Ý KIẾN CHUYÊN GIA
PHỤ LỤC 3: BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN
CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 4: MẪU THU THẬP THÔNG TIN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chí Amsterdam I và II chẩn đoán hội chứng Lynch…………….8
Bảng 1.2. Hướng dẫn Bethesda đã sửa đổi…………………………………………. 12
Bảng 1.3: Công cụ đánh giá nguy cơ UTĐTT ……………………………………..13
Bảng 1.4. Tỉ lệ sống còn của người bệnh ung thư có hội chứng Lynch ……..30
Bảng 3.1. Tiền sử gia đình người bệnh có hội chứng Lynch…………………… 68
Bảng 3.2. Vị trí u của người bệnh có hội chứng Lynch …………………………. 68
Bảng 3.3. Giai đoạn bệnh của người bệnh có hội chứng Lynch ……………….69
Bảng 3.4. Mô bệnh học UTĐTTT của người bệnh có hội chứng Lynch…….69
Bảng 3.5. Tuổi mắc bệnh của người bệnh có hội chứng Lynch……………….. 70
Bảng 3.6. Tóm tắt các đặc điểm chung của người bệnh có hội chứng Lynch 70
Bảng 3.7. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu………………………………..72
Bảng 3.8. Đặc điểm người bệnh trước phẫu thuật…………………………………74
Bảng 3.9. Đặc điểm chỉ số xét nghiệm của người bệnh trước phẫu thuật……79
Bảng 3.10. Đặc điểm người bệnh trong phẫu thuật ……………………………….81
Bảng 3.11. Đặc điểm người bệnh sau phẫu thuật ………………………………….83
Bảng 3.12. Số lượng người bệnh có hội chứng Lynch, người thân và chi phí
theo từng chiến lược sàng lọc……………………………………………………. 86
Bảng 3.13. Phân tích CUA giữa các chiến lược sàng lọc (ICER)…………….. 87
Bảng 4.1. Tỉ lệ các loại đột biến gen trong các nghiên cứu…………………….. 99
Bảng 4.2. Vị trí u trong các nghiên cứu……………………………………………. 103
Bảng 4.3. Tuổi của người bệnh trong các nghiên cứu …………………………. 104xi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố đột biến các gen ở người bệnh mắc hội chứng Lynch .67
Biểu đồ 3.2. Phân tích độ nhạy một chiều cho Chiến lược “Sàng lọc quần thể
bằng xét nghiệm gen dòng mầm” so với chiến lược không sàng lọc…..88
Biểu đồ 3.3. Phân tích độ nhạy một chiều cho Chiến lược “Sàng lọc quần thể
bằng xét nghiệm IHC” so với chiến lược không sàng lọc ……………….. 89
Biểu đồ 3.4. Phân tích độ nhạy một chiều cho Chiến lược “Sàng lọc quần thể
bằng xét nghiệm gen dòng mầm” so với chiến lược “Sàng lọc quần thể
bằng xét nghiệm IHC”……………………………………………………………..90
Biểu đồ 3.5. Biểu đồ phân tán chi phí – hiệu quả tăng thêm của chiến lược sàng
lọc quần thể bằng xét nghiệm gen dòng mầm so với không sàng lọc….91
Biểu đồ 3.6. Biểu đồ phân tán chi phí – hiệu quả tăng thêm của chiến lược sàng
lọc quần thể bằng xét nghiệm IHC so với không sàng lọc……………….. 92
Biểu đồ 3.7. Đường cong khả năng chấp nhận chi phí – hiệu quả…………….93xii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Chiến lược sàng lọc hội chứng Lynch dựa trên xét nghiệm mô bệnh
học khối u…………………………………………………………………………….. 15
Hình 2.1. Quy trình nghiên cứu ………………………………………………………..56
Hình 2.2. Sơ đồ quy trình hai chiến lược sàng lọc hội chứng Lynch …………57
Hình 2.3. Mô hình Markov………………………………………………………………6