Dịch tễ lâm sàng, biến thể gen Thalassemia gây tan máu bẩm sinh ở các cặp vợ chồng đến khám tại bệnh viện Phụ sản Trung ương, kết quả ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong sàng lọc trước sinh

Luận án tiến sĩ y học  Dịch tễ lâm sàng, biến thể gen Thalassemia gây tan máu bẩm sinh ở các cặp vợ chồng đến khám tại bệnh viện Phụ sản Trung ương, kết quả ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong sàng lọc trước sinh. Bệnh tan máu bẩm sinh (Thalassemia) hay còn gọi bệnh thiếu máu di truyền, là bệnh đơn gen di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường phổ biến nhất trên thế giới. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2018, khoảng 5,2% người dân mang gen bệnh Thalassemia, 1,1% các cặp vợ chồng có nguy cơ sinh con mắc rối loạn huyết sắc tố và 2,7/1000 trường hợp thụ thai bị ảnh hưởng [1]. Ở Việt Nam, khoảng 7-10% dân số mang gen bệnh, 20.000 người bị Thalassemia thể nặng và mỗi năm có khoảng trên 2.000 trẻ sinh ra bị mắc Thalassemia [2]. Thalassemia bao gồm hai thể chính là alpha (α) Thalassemia và beta (β)
Thalassemia. Alpha Thalassemia xuất hiện ở tất cả các khu vực với tỷ lệ mang gen bệnh khoảng 5% [3]. Thể bệnh nặng nhất là phù thai Hb Bart’s có nguy cơ gây tiền sản giật, băng huyết sau đẻ ở mẹ và thai chết trong tử cung hoặc ngay sau sinh [4]. Beta Thalassemia có biểu hiện thiếu máu tan máu nặng nề với nhiều biến chứng ở khắp các cơ quan trên cơ thể nên cần điều trị truyền máu và thải sắt suốt đời [5]. Để phòng bệnh, cần sàng lọc càng sớm càng tốt để biết chính xác loại đột biến và đặc điểm lâm sàng của bệnh. Bên cạnh đó, các phương pháp điều trị Thalassemia hiện đại như liệu pháp gen, liệu pháp tế bào gốc, sử dụng các thuốc tăng cảm ứng tổng hợp chuỗi gamma globin [6].
Trí tuệ nhân tạo (Artificial Intelligence – AI) đang dẫn đầu xu thế ứng dụng công nghệ trong lĩnh vực y tế. Trên thế giới, việc ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong sàng lọc người mang gen Thalassemia góp phần cải thiện chất lượng và độ chính xác của việc phát hiện, phân loại và chẩn đoán trước sinh Thalassemia. Phương pháp học máy tỏ ra ưu thế với nhiều thuật toán đã được chứng minh hiệu quả và tính khả thi cao.

Một số thuật toán học máy, chẳng hạn như Decision tree, J48, SVM, KNN và ANN, cung cấp độ chính xác tốt trong việc phát hiện và dự đoán bệnh Thalassemia. Ngoài ra, việc sử dụng các thuật toán học máy kết hợp có thể tăng độ chính xác và hiệu quả, đồng thời có thể nghiên cứu thêm các thông số để cải thiện hiệu suất so với kỹ thuật2 hiện tại [7]. Năm 2013, Guy Barnhart – Magen và cộng sự dựa vào 3 chỉ số thể tích trung bình hồng cầu (MCV), số lượng hồng cầu (RDW), mức độ đồng đều về kích thước hồng cầu (RBC) trong công thức máu để phân biệt bệnh nhân thể nhẹ với nhóm chứng và nhóm rối loạn sinh tuỷ với độ đặc hiệu 0,967, độ nhạy là 1 [8]. Có thể thấy, việc xây dựng và áp dụng hệ thống trí tuệ nhân tạo trong tầm soát các bất thường bẩm sinh sẽ góp phần nâng cao chất lượng của tầm soát trước sinh tại Việt Nam.
Ở Việt Nam, Quyết định 1807/QĐ-BYT ban hành tháng 4/2020 của Bộ y tế giúp hướng dẫn sàng lọc Thalassemia trước sinh trong ba tháng đầu của thai kỳ đốivới các cặp vợ chồng để xác định sớm nguy cơ người mang gen và có dự phòng, can thiệp kịp thời [9]. Tuy nhiên, việc sàng lọc trước sinh bệnh Thalassemia cho tất cả thai phụ tại Việt Nam còn gặp nhiều khó khăn và tốn kém, đặc biệt các các tuyến dưới hoặc các vùng dân tộc thiểu số bởi sự hiểu biết về bệnh Thalassemia còn hạn chế. Vì vậy, phần mềm trí tuệ nhân tạo ra đời nhằm hỗ trợ cho các nhân viên y tế trong việc sàng lọc nguy cơ mắc Thalassemia ở thai phụ từ việc phân tích đồng thời nhiều chỉ số huyết học, kết hợp với tiền sử gia đình, tiền sử sản khoa, góp phần làm tăng giá trị sàng lọc, ngoài ra còn có khả năng phân tích dữ liệu lớn, tự động giúp đẩy nhanh thời gian trả kết quả và giảm sự ảnh hưởng bởi trình độ chuyên môn và kinh nghiệm của các bác sĩ trong việc đánh giá kết quả. Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương, các nghiên cứu đặc điểm dịch tễ lâm sàng, sàng lọc trước sinh bệnh Thalassemia cũng như ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong sàng lọc phát hiện gen bệnh trên cả vợ chồng có tính cấp thiết. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: Dịch tễ lâm sàng, biến thể gen Thalassemia gây tan máu bẩm sinh ở các cặp vợ chồng đến khám tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và kết quả ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong sàng lọctrước sinh, với 2 mục tiêu sau:
1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ lâm sàng, biến thể gen Thalassemia gây tan máu bẩm sinh ở các cặp vợ chồng đến khám và sàng lọc trước sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương giai đoạn 2012-20223
2. Đánh giá kết quả ứng dụng phần mềm hệ tri thức chuyên gia và phần mềm học máy trong sàng lọc trước sinh bệnh tan máu bẩm sinh tại bệnh viện Phụ sản Trung ương

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………… 4
1.1. Bệnh Thalassemia (tan máu bẩm sinh)…………………………………………… 4
1.1.1. Đặc điểm cấu tạo của hemoglobin và gen globin……………………….. 4
1.1.2. Cơ sở phân tử và phân loại bệnh Thalassemia …………………………… 5
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng……………………………………. 9
1.1.4. Điều trị bệnh Thalassemia …………………………………………………….. 13
1.1.5. Sàng lọc bệnh tan máu bẩm sinh trong cộng đồng……………………. 15
1.2. Dịch tễ học Thalassemia …………………………………………………………….. 19
1.2.1. Đặc điểm dịch tễ học Thalassemia trên thế giới và Việt Nam ……. 19
1.2.2. Đặc điểm phân bố vùng của Thalassemia tại Việt Nam…………….. 22
1.2.3. Một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tỷ lệ mang gen Thalassemia
tại Việt Nam…………………………………………………………………………………. 24
1.3. Trí tuệ nhân tạo và ứng dụng trong y tế, sàng lọc trước sinh
Thalassemia tại Việt Nam…………………………………………………………………. 25
1.3.1. Định nghĩa trí tuệ nhân tạo ……………………………………………………. 25
1.3.2. Trí tuệ nhân tạo trong lĩnh vực y tế ………………………………………… 25
1.3.3. Ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong sàng lọc trước sinh Thalassemia . 29
1.3.4. Đánh giá giá trị của phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong sàng
lọc trước sinh Thalassemia …………………………………………………………….. 31
1.4. Giới thiệu địa bàn nghiên cứu……………………………………………………… 35
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 37
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu………………………………………………… 37
2.3. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………. 37
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………… 37
2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ………………………………………… 38vi
2.4. Nội dung, biến số và chỉ số nghiên cứu………………………………………… 41
2.4.1. Nội dung nghiên cứu…………………………………………………………….. 41
2.4.2. Các biến số, chỉ số nghiên cứu ………………………………………………. 41
2.5. Quy trình, phương pháp thu thập thông tin……………………………………. 46
2.5.1. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………. 46
2.5.2. Tiêu chuẩn đánh giá, kỹ thuật trong nghiên cứu ………………………. 48
2.6. Phân tích số liệu và phiên giải kết quả………………………………………….. 51
2.7. Sai số và cách khắc phục ……………………………………………………………. 51
2.7.1. Các loại sai số ……………………………………………………………………… 51
2.7.2. Cách khắc phục sai số…………………………………………………………… 52
2.8. Đạo đức nghiên cứu …………………………………………………………………… 52
2.9. Sơ đồ nghiên cứu ………………………………………………………………………. 53
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 54
3.1. Một số đặc điểm dịch tễ lâm sàng, biến thể gen Thalassemia gây tan
máu bẩm sinh ở các cặp vợ chồng đến khám và sàng lọc trước sinh tại Bệnh
viện Phụ sản Trung ương giai đoạn 2012-2022……………………………………. 54
3.1.1. Tỷ lệ mang gen Thalassemia…………………………………………………….. 54
3.1.2. Một số đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng trên những
người mang gen bệnh tan máu bẩm sinh ………………………………………….. 58
3.2. Kết quả phần mềm trí tuệ nhân tạo trong sàng lọc bệnh tan máu bẩm
sinh ………………………………………………………………………………………………… 77
3.2.1 Kết quả của phần mềm cơ sở tri thức chuyên gia………………………. 77
3.2.2. Kết quả của phần mềm học máy…………………………………………….. 81
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 84
4.1. Một số đặc điểm dịch tễ lâm sàng, biến thể gen Thalassemia gây tan
máu bẩm sinh ở các cặp vợ chồng đến khám và sàng lọc trước sinh tại Bệnh
viện Phụ sản Trung ương giai đoạn 2012-2022……………………………………. 84
4.2. Kết quả phần mềm trí tuệ nhân tạo trong sàng lọc bệnh tan máu bẩm
sinh ………………………………………………………………………………………………. 104vii
4.2.1. Kết quả của phần mềm cơ sở tri thức chuyên gia (HCG) trong sàng
lọc bệnh tan máu bẩm sinh …………………………………………………………… 105
4.2.2. Kết quả của phần mềm học máy trong sàng lọc bệnh tan máu bẩm
sinh……………………………………………………………………………………………. 109
4.3. Hạn chế trong nghiên cứu …………………………………………………………. 114
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 116
TÀI LIỆU THAM KHẢO ……………………………………………………………………..viii
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Hai mươi mốt đột biến α-thalassemia…………………………………………. 6
Bảng 1.2. Hai mươi hai đột biến β-thalassemia………………………………………….. 8
Bảng 1.3. Tỷ lệ mắc và mang gen β – thalassemia tại một số quốc gia Châu
Á………………………………………………………………………………………….. 21
Bảng 1.4. Ước tính tỷ lệ trẻ sinh ra bị bệnh thalassemia trong 1000 ca sinh
của các tỉnh……………………………………………………………………………. 23
Bảng 1.5. Kết luận của hệ thống sàng lọc thalassemia bằng trí tuệ nhân tạo… 32
Bảng 2.1. Biến số nghiên cứu ………………………………………………………………… 41
Bảng 2.2. Các chỉ số ferritin huyết thanh theo mức độ quá tải sắt ………………. 49
Bảng 3.1. Tỷ lệ người mang gen thalassemia được sàng lọc………………………. 54
Bảng 3.2. Tỷ lệ cả hai vợ chồng cùng mang gen thalassemia được sàng lọc… 55
Bảng 3.3. Phân bố các loại đột biến gen α-thalassemia của thai phụ và chồng
đến sàng lọc tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương ………………………… 56
Bảng 3.4. Phân bố các loại đột biến gen β-thalassemia của thai phụ và chồng
đến sàng lọc tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương ………………………… 57
Bảng 3.5. Đặc điểm khu vực của các đột biến α-thalassemia trên thai phụ
đến sàng lọc tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương ………………………… 58
Bảng 3.6. Phân bố khu vực của các đột biến α-thalassemia trên thai phụ đến
sàng lọc tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương ………………………………. 59
Bảng 3.7. Phân bố khu vực của các đột biến β-thalassemia trên thai phụ đến
sàng lọc tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương ………………………………. 60
Bảng 3.8. Phân bố dân tộc của thai phụ đến sàng lọc thalassemia tại Bệnh
viện Phụ sản Trung ương………………………………………………………… 61
Bảng 3.9. Đặc điểm dân tộc của các thể thalassemia ở thai phụ đến sàng lọc
tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương …………………………………………… 62
Bảng 3.10. Tỷ suất mang gen thalalassemia theo dân tộc ở các thai phụ đến
sàng lọc tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương ………………………………. 63
Bảng 3.11. Phân bố dân tộc của các đột biến α-thalassemia trên thai phụ đến
sàng lọc tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương ………………………………. 64
Bảng 3.12. Phân bố dân tộc của các đột biến β-thalassemia trên thai phụ đến
sàng lọc tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương ………………………………. 65ix
Bảng 3.13. Trung bình các chỉ số công thức máu ở thai phụ………………………. 68
Bảng 3.14. Trung bình các chỉ số công thức máu ở người chồng ……………….. 69
Bảng 3.15. Trung bình các chỉ số công thức máu ở thai phụ………………………. 70
Bảng 3.16. Trung bình các chỉ số công thức máu ở người chồng các thể…….. 71
Bảng 3.17. Trung bình các chỉ số công thức máu ở người mang gen α phối
hợp với β-thalassemia …………………………………………………………….. 72
Bảng 3.18. Trung bình sắt và ferritin huyết thanh giữa người mang gen và
không mang gen thalassemia …………………………………………………… 73
Bảng 3.19. Đặc điểm sắt và ferritin huyết thanh giữa người mang gen và
không mang gen thalassemia …………………………………………………… 74
Bảng 3.20. Tỉ lệ thai phụ mang gen bệnh theo các phương pháp sàng lọc……. 75
Bảng 3.21. Tỉ lệ người chồng mang gen bệnh theo các phương pháp sàng lọc 76
Bảng 3.22. Phân bố tỷ lệ mang gen α và β thalassemia được sàng lọc ………… 77
Bảng 3.23. Kết luận của hệ tri thức chuyên gia về tình trạng công thức máu
của đối tượng thử nghiệm ……………………………………………………….. 78
Bảng 3.24. Kết luận của hệ tri thức chuyên gia về tình trạng sắt ………………… 79
Bảng 3.25. Giá trị sàng lọc của phần mềm hcg so với chẩn đoán ……………….. 79
Bảng 3.26. Giá trị chẩn đoán của phần mềm hcg với kết quả xét nghiệm gen. 80
Bảng 3.27. Đánh giá kết quả của hệ tri thức chuyên gia trong chẩn đoán…….. 81
Bảng 3.28. Kết quả dự báo người mang gen của mô hình học máy…………….. 82
Bảng 3.29. Giá trị sàng lọc của mô hình học máy so với chẩn đoán……………. 82
Bảng 3.30. Giá trị chẩn đoán của mô hình học máy so với xét nghiệm gen …. 83
Bảng 3.31. Đánh giá giá trị của phần mềm học máy trong chẩn đoán người
mang gen thalassemia …………………………………………………………….. 83x
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu tạo phân tử hemoglobin ……………………………………………………… 4
Hình 1.2. Sơ đồ các gen globin trên nhiễm sắc thể……………………………………… 5
Hình 1.3. Cơ chế bệnh sinh bệnh thalassemia ………………………………………….. 10
Hình 1.4. Hình ảnh x-quang xương mặt-sọ bệnh nhân β-thalassemia………….. 11
Hình 1.5. Hướng dẫn sàng lọc và chẩn đoán trước sinh …………………………….. 17
Hình 1.6. Kiến trúc cơ bản của các phương pháp học máy có giám sát……….. 27
Hình 1.7. Kiến trúc cơ bản của một hệ chuyên gia……………………………………. 28
Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu……………………………………………………………………. 53
Hình 3.1. Tỷ lệ các nhóm tuổi của thai phụ đến sàng lọc thalassemia tại …….. 66
Hình 3.2. Tỷ lệ nhóm tuổi của thai phụ mang gen α và β thalassemia được…. 67
Hình 3.3. Tiền sử sinh con mang gen thalassemia của các cặp vợ chồng tham
gia sàng lọc tại bvpstư…………………………………………………………… 68
Hình 3.4. Đường cong roc về xác suất dự báo của các mô hình học máy…….. 81
Hình phụ lục 1. Kết quả dự báo nguy cơ người mang đột biến thalassemia
của phần mềm hệ tri thức chuyên gia ……………………………………. 140
Hình phụ lục 2. Giao diện phần mềm học máy……………………………………….. 140
Hình phụ lục 3. Giao diện dự báo kết quả phần mềm học máy…………………. 14