Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn
Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn.Ung thư vú là một bệnh ác tính phổ biến nhất (khoảng 2,26 triệu ca mắc mới,thường gặp nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Tại Hoa Kỳ, ung thư vú (UTV) xếp thứ hai trong số các bệnh lý gây tử vong do ung thư ở phụ nữ.1 Cũng giống như nhiều quốc gia khác, Việt Nam đang đối mặt với vấn đề gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú, trở thành một trong những gánh nặng về y tế.1-3
Ung thư vú là một bệnh phức tạp có nhiều yếu tố nguy cơ, nhiều con đường gây ra ung thư, nhiều phương án điều trị khác nhau. Đến đầu thế kỷ 21, rất nhiều nghiên cứu tập trung vào vi môi trường của mô ung thư vú. Vi môi trường đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển, tiến triển và đáp ứng với điều trị ung thư. Hơn nữa, vi môi trường ung thư vú là một mạng lưới phức tạp gồm cả các tế bào không phải ung thư, chất nền ngoại bào và các tín hiệu phân tử khác nhau bao quanh các tế bào ung thư vú, bao gồm các tế bào miễn dịch, nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu và các tế bào mô đệm khác.4-6
MÃ TÀI LIỆU
|
CAOHOC.2024.00004 |
Giá :
|
|
Liên Hệ
|
0927.007.596
|
Các tế bào miễn dịch như tế bào T, tế bào B, tế bào diệt tự nhiên (NK) và đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy hoặc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư vú. Hiệu quả của chúng có thể tùy thuộc vào tình trạng chức năng của từng loại tế bào miễn dịch. Ngoài ra, các tế bào miễn dịch trong khối u, được gọi là các lymphô bào thâm nhập khối u (TILs), có khả năng tấn công trực tiếp vào các tế bào ung thư và có thể ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.5,6
PD-L1 là một phân tử nằm trong hệ trục kiểm soát điểm miễn dịch, được biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư và một số tế bào miễn dịch trong vi môi trường ung thư. Khi PD-L1 kết nối với PD-1 trên bề mặt các tế bào miễn dịch, nó ngăn chặn phản ứng miễn dịch gây ra sự giảm hoạt tính của tế bào miễn dịch, điều này giúp tế bào ung thư tránh bị tấn công trong môi trường miễn dịch. Sự hiện diện và mức độ biểu hiện PD-L1 trên tế bào ung thư có thể ảnh hưởng đến số lượng và hoạt động của TILs2 trong môi trường ung thư, ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát tế bào ung thư và phản ứng với điều trị miễn dịch.7-9
Việc nghiên cứu và hiểu rõ mối liên quan giữa PD-L1 và TILs là rất quan trọng trong miễn dịch trị liệu ung thư. Điều này giúp tối ưu hóa việc sử dụng các phác đồ điều trị miễn dịch và phát triển những chiến lược điều trị tiên tiến hơn để cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư. Đặc biệt sau khi hai nhà khoa học James P. quan trọng của họ trong việc khám phá và phát triển phương pháp điều trị miễn dịch bằng chất kháng PD-1 và PD L1, cho nên việc nghiên cứu về PD-L1 và TILs ngày càng mở rộng.10-12
Hiện nay, các nghiên cứu đang tập trung vào nghiên cứu và phát triển liệu pháp miễn dịch, nhằm khắc phục cơ chế ức chế miễn dịch của tế bào ung thư thông qua các tác động lên hệ trục PD-1/PD-L1. Tuy đã có một số liệu pháp miễn dịch như vậy được áp dụng thành công trong điều trị một số loại bệnh lý ung thư như ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), nhưng vẫn còn nhiều vấn đề cần giải quyết, bao gồm việc sử dụng nhiều dấu ấn miễn dịch khác nhau để đánh giá biểu hiện PD-L1.13-15
Trong bối cảnh này, việc nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn ở phụ nữ Việt Nam cũng còn hạn chế. Chúng tôi đặt câu hỏi nghiên cứu như sau: "Mức độ biểu hiện TILs và PD-L1, cũng như mối liên quan của chúng với phân nhóm phân tử và đặc điểm lâm sàng ở phụ nữ Việt Nam mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn như thế nào?" Chúng tôi hi vọng rằng những phát hiện từ nghiên cứu này sẽ mang lại những thông tin bổ ích về mức biểu hiện của PD-L1 và TILs, mối liên quan của chúng với các đặc điểm hóa mô miễn dịch (HMMD) và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn. Điều này sẽ giúp tối ưu hóa tiên lượng và ứng dụng miễn dịch trị liệu cho nhóm dân số này tại Việt Nam.3
Đề tài "Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn" gồm các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ biểu hiện TILs và PD-L1 ở bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn.
2. Phân tích mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, dấu ấn sinh học (ER, PR, HER2 và Ki-67) và kết cục bất lợi ở bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn
MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN ……………………….. i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH, CHỮ VIẾT TẮT ………… ii
MỤC LỤC ……………………… vi
DANH MỤC BẢNG ……………………. viii
DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ ………………………. x
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………. 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ………………………. 4
1.1. Tổng quan về carcinôm vú xâm lấn ………………………………………………………….. 4
1.2. Tổng quan về lymphô bào thấm nhập trong u-TILs…………………………………… 16
1.3. Tổng quan về phối tử thụ thể tế bào chết theo lập trình 1 – PD-L1………………. 24
1.4. Tổng quan các nghiên cứu liên quan đến đề tài ………………………………………… 35
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………….. 40
2.1. Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………………………………. 40
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………. 40
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu …………………………………………………………… 40
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu……………………………………………………………………………….. 41
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc ………………………………………………. 42
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ………………………………….. 43
2.7. Quy trình nghiên cứu…………………………………………………………………………….. 60
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu……………………………………………………………….. 61
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ……………………………………………………………………… 62
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………….. 64
3.1. Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân
trong nghiên cứu……………………………………………………………………………………… 65vii
3.2. Tỷ lệ biểu hiện TILs với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn
sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu…………………………………………………… 70
3.3. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu
ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu ………………………………………………. 72
3.4. Mối liên quan giữa biểu hiện TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh,
các đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm kết cục bất lợi của bệnh nhân trong nghiên
cứu ……………………………………………………………………………………………………… 76
Chương 4. BÀN LUẬN …………………….. 88
4.1. Tỷ lệ biểu hiện TILs ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn…………………………….. 88
4.2. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn ……………………. 90
4.3. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu
bệnh, các đặc điểm dấu ấn sinh học và kết cục bất lợi của bệnh nhân ……………. 91
KẾT LUẬN …………………… 128
KIẾN NGHỊ …………………… 130
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA CÁC TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN …………………………
TÀI LIỆU THAM KHẢO …………………………
PHỤ LỤC ………………………..
DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM……………………………………………………..11
Bảng 2.1. Cỡ mẫu ước tính khi giá trị d thay đổi, p1 = 0,27 …………………………………..41
Bảng 2.2. Cỡ mẫu ước tính khi giá trị d thay đổi, p2 = 0,25 …………………………………..41
Bảng 2.3. Đánh giá TILs theo Nhóm chuyên gia TILs thế giới năm 2014……………….44
Bảng 2.4. Cách xác định tiêu chuẩn cho tử số trong công thức CPS ……………………….48
Bảng 2.5. Cách xác định tiêu chuẩn cho mẫu số trong công thức CPS ……………………49
Bảng 2.6. Đánh giá độ mô học carcinôm vú xâm lấn ……………………………………………55
Bảng 2.7. Diện tích quang trường và số lượng phân bào ……………………………………….55
Bảng 2.8. Đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM……………………………………………………..56
Bảng 2.9. Phân nhóm phân tử dựa vào một số dấu ấn sinh học………………………………59
Bảng 3.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện TILs của bệnh nhân……………….66
Bảng 3.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh và đặc điểm TILs của bệnh nhân …………………….68
Bảng 3.3. Đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm TILs của bệnh nhân……………………69
Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện PD-L1 của bệnh nhân…………….73
Bảng 3.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện PD-L1 của bệnh nhân………………….74
Bảng 3.6. Đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm PD-L1 của bệnh nhân…………………76
Bảng 3.7. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc
điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân với biểu hiện TILs ……………………………………….78
Bảng 3.8. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc
điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân với biểu hiện của PD-L1 ………………………………80
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân……….82
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh
nhân ……………………………………………………………………………………………………………….83
Bảng 3.11. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh
nhân ……………………………………………………………………………………………………………….85
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ biểu hiện TILs trong nghiên cứu của chúng tôi với các nghiên
cứu trước…………………………………………………………………………………………………………88
Bảng 4.2. So sánh tỷ lệ biểu hiện PD-L1 trong nghiên cứu của chúng tôi với các nghiên
cứu trước…………………………………………………………………………………………………………90
Bảng 4.3. So sánh đặc điểm tuổi, TILs với các nghiên cứu trước……………………………92
Bảng 4.4. So sánh đặc điểm mãn kinh, TILs với nghiên cứu trước …………………………93
Bảng 4.5. So sánh đặc điểm chỉ số khối cơ thể, TILs với nghiên cứu trước……………..94
Bảng 4.6. So sánh tiền căn đái tháo đường, TILs với nghiên cứu trước…………………..95
Bảng 4.7. So sánh đặc điểm kích thước u, TILs với nghiên cứu trước…………………….97
Bảng 4.8. So sánh đặc điểm di căn hạch, TILs và với nghiên cứu trước ………………….98ix
Bảng 4.9. So sánh đặc điểm xâm lấn mạch máu, TILs với nghiên cứu trước………… 100
Bảng 4.10. So sánh đặc điểm hình thái mô học, TILs với nghiên cứu trước…………. 101
Bảng 4.11. So sánh đặc điểm độ mô học, TILs với nghiên cứu trước ………………….. 102
Bảng 4.12. So sánh đặc điểm giai đoạn bệnh, TILs với nghiên cứu trước ……………. 103
Bảng 4.13. So sánh đặc điểm biểu hiện ER, TILs với nghiên cứu trước ………………. 104
Bảng 4.14. So sánh đặc điểm biểu hiện PR, TILs với nghiên cứu trước ………………. 105
Bảng 4.15. So sánh đặc điểm biểu hiện HER2, TILs với nghiên cứu trước ………….. 106
Bảng 4.16. So sánh đặc điểm biểu hiện Ki-67, TILs với nghiên cứu trước…………… 107
Bảng 4.17. So sánh đặc điểm phân nhóm phân tử, TILs với nghiên cứu trước ……… 109
Bảng 4.18. So sánh đặc điểm tuổi, PD-L1 với các nghiên cứu trước …………………… 110
Bảng 4.19. So sánh đặc điểm giai đoạn bệnh, PD-L1 với nghiên cứu trước …………. 112
Bảng 4.20. So sánh đặc điểm kích thước u, PD-L1 với nghiên cứu trước…………….. 114
Bảng 4.21. So sánh đặc điểm di căn hạch, PD-L1 với nghiên cứu trước………………. 115
Bảng 4.22. So sánh đặc điểm hình thái mô học, PD-L1 với nghiên cứu trước………. 116
Bảng 4.23. So sánh đặc điểm độ mô học, PD-L1 với nghiên cứu trước ……………….. 117
Bảng 4.24. So sánh đặc điểm biểu hiện ER, PD-L1 với nghiên cứu trước……………. 118
Bảng 4.25. So sánh đặc điểm biểu hiện PR, PD-L1 với nghiên cứu trước ……………. 119
Bảng 4.26. So sánh đặc điểm biểu hiện HER2, PD-L1 với nghiên cứu trước ……….. 120
Bảng 4.27. So sánh đặc điểm biểu hiện Ki-67, PD-L1 với nghiên cứu trước………… 121
Bảng 4.28. So sánh đặc điểm phân nhóm phân tử, PD-L1 nghiên cứu trước ………… 122
Bảng 4.29. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 …………………………….. 123x
DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ
Trang
Hình 1.1. Mô học cấu trúc tuyến vú bình thường……………………………………………………4
Hình 1.2. Sơ đồ minh họa sinh bệnh học của carcinôm vú xâm lấn ………………………….6
Hình 1.3. Synapse miễn dịch tế bào T CD8/CD4 và tế bào T CD8+ đã hoạt hóa ……..17
Hình 1.4. Synapse miễn dịch của tế bào CD8 T……………………………………………………18
Hình 1.5. Quá trình sửa chữa miễn dịch tế bào ung thư…………………………………………20
Hình 1.6. Hệ miễn dịch cơ thể đáp ứng với các kích thích của khối u……………………..22
Hình 1.7. Trục PD1/PD-L1 ức chế kiểm soát quá trình kích hoạt tế bào T, quá trình tăng
sinh và bài tiết chất gây độc tế bào trong khối u ung thư……………………………………….25
Hình 1.8. Các chất ức chế PD-1/PD-L1 trong ung thư ………………………………………….31
Hình 2.1. Cách xác định giới hạn đánh giá TILs…………………………………………………..45
Hình 2.2. Các bước tiếp cận chuẩn để đánh giá TILs ……………………………………………46
Hình 2.3. PD-L1 bắt mạnh ở tế bào biểu mô vùng hốc (A), dương tính từ yếu đến trung
bình ở các đại thực bào vùng trung tâm mầm (B)…………………………………………………50
Hình 2.4. Đánh giá biểu hiện của ER ………………………………………………………………….57
Hình 2.5. Biểu hiện của HER2 trên hóa mô miễn dịch ………………………………………….58
Hình 3.1. Sơ đồ chọn bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu…………………………………………..64
Hình 3.2. Phân bố tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu ……………………………………….65
Hình 3.3. Các dạng mô bệnh học trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu ……………………..67
Hình 3.4. A. Không có biểu hiện TILs (≤10%); B. Có biểu hiện TILs (>10%) ………..70
Hình 3.5. A. Không có biểu hiện PD-L1 (CPS <1); B. Biểu hiện dương tính với PD-L1
(CPS ≥1) …………………………………………………………………………………………………………72
Hình 3.6. Phân bố thời gian theo theo dõi bệnh nhân (n = 204) ……………………………..80
Hình 3.7. Tỷ lệ kết cục bất lợi của bệnh nhân theo thời gian………………………………….81
Hình 3.8. Mô hình hồi quy Cox để xác định các yếu tố liên quan đến kết cục bất lợi của
bệnh nhân………………………………………………………………………………………………………..8
Recent Comments