Nghiên cứu giá trị thrombomodulin trong tiên lượng tổn thương thận cấp và tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu giá trị thrombomodulin trong tiên lượng tổn thương thận cấp và tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Nhiễm khuẩn huyết đã được Tổ chức Y tế Thế giới xác định là ưu tiên hàng đầu trong chăm sóc sức khỏe toàn cầu [28]. Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết toàn cầu ước tính khoảng 50 triệu người mỗi năm. Tử vong chung của nhiễm khuẩn huyết là 26,7%, tử vong tại hồi sức là 42% [132], [155]. Tổn thương thận cấp là biến chứng thường gặp ở nhiễm khuẩn huyết, tỷ lệ tổn thương thận cấp liên quan đến nhiễm khuẩn huyết dao động từ 14 – 87% và tử vong từ 11 – 77% [165]. Trong một nghiên cứu đa trung tâm ở 24 quốc gia châu Âu ghi nhận tỷ lệ tổn thương thận cấp do nhiễm khuẩn huyết chiếm 51% và ở Trung Quốc là 61,7% [129], [151]. Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Hải Ghi và cs cho thấy tỷ lệ tổn thương thận cấp ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn là 64,7% [5]. Tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết không có tổn thương thận cấp là 16,6%, trong khi ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có tổn thương thận cấp là 25,7% [82]. Nghiên cứu trên 300 đơn vị hồi sức trên toàn thế giới cho thấy tỷ lệ tổn thương thận cấp dao động từ 2,5 – 92,2%, thời gian điều trị tại hồi sức từ 5 – 21 ngày, điều trị thay thế thận từ 0,8 – 59,2%, tử vong từ 5 – 80% [137].

Có nhiều dấu ấn sinh học được sử dụng trong dự báo sớm tổn thương thận cấp như: NGAL, KIM-1, IL-18, TIMP-2, thrombomodulin…[156]. Trong đó, thrombomodulin là một glycoprotein xuyên màng týp 1 được tìm thấy trong máu, nước tiểu, mô…, lưu hành chính trong cơ thể dưới dạng hòa tan có nhiều miền, được tạo ra từ các thrombomodulin nguyên vẹn ở bề mặt tế bào nội mô sau khi được các enzym thủy phân và giải phóng vào lòng mạch trong các điều kiện khác nhau [25], [84], [152]. Vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết là các phản ứng viêm không được kiểm soát gây tổn thương các tế bào nội mô [121]. Do đó, các dấu ấn sinh học phản ánh tổn thương nội mô có khả năng dự báo sự phát triển tổn thương thận cấp và tử vong ở những bệnh nhân này [73]. Thrombomodulin được xem là dấu ấn sinh học phản ánh sớm tổn thương nội mô ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [66], [167]. Trong điều kiện bình thường, nồng độ thrombomodulin hòa tan rất thấp trong máu, nhưng nó tăng trong một số tình trạng bệnh lý liên quan đến rối loạn chức năng và tổn thương nội mô như viêm, nhiễm khuẩn, tổn thương thận cấp và hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch [25], [167]. Do đó, thrombomodulin hòa tan được sử dụng để theo dõi sự tiến triển và mức độ nặng của rối loạn chức năng đa cơ quan ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [25].
Thrombomodulin giúp điều hòa và duy trì cân bằng nội môi, xuất hiện sớm trong đáp ứng viêm tại chỗ khi mạch máu hoặc ống tuyến bị tổn thương,2 có vai trò quan trọng trong chống viêm, chống đông, tăng sinh tế bào và tân sinh mạch [32], [35], [76]. Đây là dấu ấn sinh học dự báo độc lập tổn thương thận cấp, vượt trội so với các chỉ điểm đông máu và viêm khác ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [73]. Thrombomodulin tăng cao ở bệnh nhân tổn thương thận cấp và là yếu tố tiên lượng tử vong trong vòng 28 ngày sau nhập viện ở bệnh nhân nặng tại hồi sức [169]. Thrombomodulin tăng cao có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, và có mối tương quan thuận với thang điểm SOFA, có mối liên quan với mức độ nặng của hội chứng rối loạn chức năng cơ quan và có khả năng dự báo xảy ra sốc nhiễm khuẩn và tử vong rất tốt [93], [113], [168]. Nồng độ thrombomodulin huyết thanh có khả năng dự báo tổn thương thận cấp ở bệnh nhân nặng tại hồi sức tốt hơn protein C, NGAL huyết thanh, NGAL nước tiểu, cystatin C huyết thanh, cystatin C nước tiểu, KIM-1 nước tiểu, L-FABP nước tiểu [26]. Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào về thrombomodulin trong tiên lượng tổn thương thận cấp và tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại Việt Nam. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
“Nghiên cứu giá trị thrombomodulin trong tiên lượng tổn thương thận cấp và tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết”.
2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
2.1. Xác định nồng độ thrombomodulin huyết thanh và mối liên quan với một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.
2.2. Khảo sát giá trị thrombomodulin huyết thanh trong dự báo xảy ra tổn thương thận cấp và tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.
3. Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN
3.1. Ý nghĩa khoa học
– Thrombomodulin huyết thanh đóng vai trò là chất chỉ điểm sinh học trong tiên lượng tổn thương thận cấp và tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại các đơn vị Hồi sức tích cực.
– Góp phần bổ sung vào các nghiên cứu về thrombomodulin huyết thanh trên người khỏe mạnh và bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết để làm rõ hơn và xác lập vai trò của thrombomodulin về mặt khoa học lâm sàng.
3.2. Ý nghĩa thực tiễn
– Thrombomodulin huyết thanh là chất chỉ điểm sinh học dễ xét nghiệm và có thể áp dụng rộng rãi, mang lại hiệu quả điều trị cao và kết cục tốt.
– Thrombomodulin huyết thanh tăng góp phần tiên lượng sớm tổn thương thận cấp và tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết từ đó có hướng điều trị kịp thời nhằm giảm tỷ lệ biến chứng và tử vong

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
1. Tính cấp thiết của đề tài………………………………………………………………….. 1
2. Mục tiêu nghiên cứu ………………………………………………………………………. 2
3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn …………………………………………………………. 2
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………… 3
1.1. Nhiễm khuẩn huyết ……………………………………………………………………… 3
1.2. Tổn thương thận cấp ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết……………………. 11
1.3. Thrombomodulin ………………………………………………………………………. 22
1.4. Các nghiên cứu liên quan đến đề tài …………………………………………….. 36
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 40
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 40
2.2. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………. 44
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………… 62
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………….. 64
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu…………………………………………. 64
3.2. Nồng độ thrombomodulin huyết thanh và mối liên quan với một số yếu
tố lâm sàng, cận lâm sàng …………………………………………………………………. 66
3.3. Giá trị tiên lượng tổn thương thận cấp và tử vong của thrombomodulin
huyết thanh……………………………………………………………………………………… 83
Chương 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………… 93
4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu…………………………………………. 93
4.2. Nồng độ thrombomodulin huyết thanh và mối liên quan với một số yếu
tố lâm sàng, cận lâm sàng …………………………………………………………………. 96
4.3. Giá trị tiên lượng tổn thương thận cấp và tử vong của thrombomodulin
huyết thanh……………………………………………………………………………………. 118HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI…………………………………………………………………. 136
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 137
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 139
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ
CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ ……………………………………………………………… 140
TÀI LIỆU THAM KHẢO ……………………………………………………………….. 141
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn…………………… 8
Bảng 1.2. Phân độ giai đoạn tổn thương thận cấp theo KDIGO 2012……….. 18
Bảng 1.3. Phân loại các dấu ấn sinh học trong tổn thương thận cấp………….. 19
Bảng 1.4. Bộ kit ELISA định lượng thrombomodulin hòa tan trên thị trường .. 35
Bảng 2.1. Thang điểm DIC và SIC……………………………………………………….. 41
Bảng 2.2. Thang điểm SOFA ………………………………………………………………. 42
Bảng 2.3. Tỷ lệ tử vong theo thang điểm SOFA …………………………………….. 42
Bảng 2.4. Thang điểm APACHE II………………………………………………………. 43
Bảng 2.5. Tỷ lệ tử vong theo thang điểm APACHE II…………………………….. 44
Bảng 2.6. Định nghĩa và cách đo lường các biến trong nghiên cứu…………… 58
Bảng 2.7. Ý nghĩa của diện tích dưới đường cong ROC………………………….. 61
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới, chiều cao, cân nặng và BMI………………… 64
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh lý kèm theo ở nhóm nghiên cứu ……………………… 64
Bảng 3.3. Đặc điểm đường vào nhiễm khuẩn ở nhóm nghiên cứu ……………. 65
Bảng 3.4. Tỷ lệ các chủng vi sinh vật được phân lập từ máu……………………. 66
Bảng 3.5. Đặc điểm lâm sàng ở nhóm bệnh nhân NKH TTTC và không TTTC……66
Bảng 3.6. Đặc điểm lâm sàng ở nhóm bệnh nhân NKH sống sót và tử vong…67
Bảng 3.7. Đặc điểm XN huyết học ở nhóm bệnh nhân NKH TTTC và
không TTTC………………………………………………………………………………………. 67
Bảng 3.8. Đặc điểm XN huyết học ở nhóm bệnh nhân NKH sống sót và
tử vong………………………………………………………………………………………………. 68
Bảng 3.9. Đặc điểm XN sinh hóa ở nhóm bệnh nhân NKH TTTC và
không TTTC………………………………………………………………………………………. 69
Bảng 3.10. Đặc điểm XN sinh hóa ở nhóm bệnh nhân NKH sống sót và
tử vong………………………………………………………………………………………………. 70
Bảng 3.11. Đặc điểm XN huyết học và sinh hóa tại các thời điểm T0, T2, T7.. 71
Bảng 3.12. Nồng độ creatinin tại các thời điểm ở nhóm bệnh nhân NKH
TTTC và không TTTC………………………………………………………………………… 72
Bảng 3.13. Nồng độ creatinin tại các thời điểm ở nhóm bệnh nhân NKH sống
sót và tử vong …………………………………………………………………………………….. 72Bảng 3.14. Đặc điểm TTTC theo KDIGO 2012 ở nhóm bệnh nhân NKH sống
sót và tử vong …………………………………………………………………………………….. 73
Bảng 3.15. Các thang điểm đánh giá mức độ nặng ở nhóm bệnh nhân NKH
TTTC và không TTTC………………………………………………………………………… 73
Bảng 3.16. Các thang điểm đánh giá mức độ nặng ở nhóm bệnh nhân NKH
sống sót và tử vong……………………………………………………………………………… 74
Bảng 3.17. Kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân NKH TTTC và không TTTC .. 74
Bảng 3.18. Kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân NKH sống sót và tử vong…. 75
Bảng 3.19. Nồng độ thrombomodulin ở nhóm tham chiếu và nhóm bệnh …. 75
Bảng 3.20. Nồng độ thrombomodulin theo nhóm tuổi ở nhóm tham chiếu và
nhóm bệnh…………………………………………………………………………………………. 76
Bảng 3.21. Tương quan giữa thrombomodulin với một số yếu tố lâm sàng.. 76
Bảng 3.22. Tương quan giữa thrombomodulin với một số yếu tố cận lâm sàng ….80
Bảng 3.23. Tương quan giữa thrombomodulin với creatinin huyết thanh tại
thời điểm T0, T2, T7 …………………………………………………………………………… 81
Bảng 3.24. Nồng độ thrombomodulin ở các nhóm nghiên cứu ………………… 83
Bảng 3.25. Nồng độ thrombomodulin theo giai đoạn TTTC ở bệnh nhân
NKH sống sót và tử vong…………………………………………………………………….. 83
Bảng 3.26. Giá trị tiên lượng TTTC của TM huyết thanh so với một số yếu tố
khác tại thời điểm T0 ………………………………………………………………………….. 84
Bảng 3.27. Mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố tiên lượng TTTC…86
Bảng 3.28. Giá trị tiên lượng SNK của TM huyết thanh so với một số yếu tố
khác tại thời điểm T0 ………………………………………………………………………….. 87
Bảng 3.29. Mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố tiên lượng SNK . 89
Bảng 3.30. Giá trị tiên lượng tử vong của TM huyết thanh so với một số yếu
tố khác tại thời điểm T0 ………………………………………………………………………. 90
Bảng 3.31. Mô hình hồi quy Cox đa biến xác định yếu tố tiên lượng tử vong .. 92DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Sinh lý bệnh của nhiễm khuẩn huyết gây suy đa cơ quan …………… 5
Hình 1.2. Đáp ứng của hệ miễn dịch với nhiễm khuẩn huyết…………………….. 6
Hình 1.3. Hình ảnh mô bệnh học TTTC ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết…. 13
Hình 1.4. Tăng sinh, lắng đọng fibrin và apoptosis ở ống kẽ thận ……………. 14
Hình 1.5. Sinh lý bệnh của tổn thương thận cấp trong nhiễm khuẩn huyết… 15
Hình 1.6. Đáp ứng viêm và rối loạn chức năng vi tuần hoàn……………………. 16
Hình 1.7. Quá trình giảm tiêu thụ năng lượng của tế bào ………………………… 17
Hình 1.8. Ứng dụng dấu ấn sinh học trong chẩn đoán sớm TTTC ……………. 19
Hình 1.9. Các dạng cấu trúc của thrombomodulin………………………………….. 23
Hình 1.10. Trình tự sắp xếp các acid amin trên phân tử thrombomodulin …. 24
Hình 1.11. Chức năng chống đông máu của thrombomodulin …………………. 25
Hình 1.12. Chức năng chống viêm và bảo vệ tế bào của thrombomodulin … 26DANH MỤC BIỂU ĐỒ – SƠ ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Kết quả cấy máu ở nhóm nghiên cứu …………………………………. 65
Biểu đồ 3.2. Tương quan giữa thrombomodulin huyết thanh với HATT …… 77
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa thrombomodulin huyết thanh với thời
gian LMLT ………………………………………………………………………………………… 77
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa thrombomodulin huyết thanh với thời gian
thở máy……………………………………………………………………………………………… 78
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa thrombomodulin huyết thanh với thang điểm
SOFA………………………………………………………………………………………………… 78
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa thrombomodulin huyết thanh với thang điểm
APACHE II ……………………………………………………………………………………….. 79
Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa thrombomodulin huyết thanh với thang
điểm SIC……………………………………………………………………………………………. 79
Biểu đồ 3.8. Tương quan giữa thrombomodulin huyết thanh với nồng độ
urê máu……………………………………………………………………………………………… 80
Biểu đồ 3.9. Tương quan giữa thrombomodulin huyết thanh với nồng độ
lactate máu…………………………………………………………………………………………. 81
Biểu đồ 3.10. Tương quan giữa thrombomodulin huyết thanh với creatinin
máu tại thời điểm T2 …………………………………………………………………………… 82
Biểu đồ 3.11. Tương quan giữa thrombomodulin huyết thanh với creatinin
máu tại thời điểm T7 …………………………………………………………………………… 82
Biểu đồ 3.12. Đường cong ROC dự báo xảy ra TTTC của thrombomodulin,
lactate và urê………………………………………………………………………………………. 85
Biểu đồ 3.13. Đường cong ROC dự báo xảy ra SNK của thang điểm SOFA,
thang điểm APACHE II, lactate máu và thrombomodulin……………………….. 88
Biểu đồ 3.14. Đường cong ROC dự báo xảy ra tử vong của thrombomodulin,
thang điểm SOFA, thang điểm APACHE II, urê và lactate ……………………… 91
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu………………………………………………………………… 6