So sánh kết quả thụ tinh trong ống nghiệm giữa hai phác đồ kích thích buồng trứng có mồi progestin và antagonist

Luận án tiến sĩ y học So sánh kết quả thụ tinh trong ống nghiệm giữa hai phác đồ kích thích buồng trứng có mồi progestin và antagonist. Kích thích buồng trứng (KTBT) là giai đoạn đầu tiên quan trọng, làm tiền đề cho chuỗi kết quả của chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON). Mục đích của KTBT là tạo đoàn hệ đa noãn thay vì chỉ một nang noãn vượt trội như trong chu kỳ tự nhiên. Chính mục tiêu này đã đặt ra nhu cầu về việc sử dụng chất ức chế hóc môn hoàng thể hoá (Luteinizing Hormone – LH) nhằm tránh sự khởi động trưởng thành noãn và phóng noãn sớm. Trong nhiều thập kỷ, các hoạt chất tương tự hóc môn phóng thích gonadotropin (Gonadotropin Releasing Hormone – GnRH), bao gồm đồng vận GnRH (GnRH agonist – GnRHa) và đối vận GnRH (GnRH antagonist – GnRH-ant) đã được sử dụng phổ biến cho mục đích này. Kể từ năm 2014, phác đồ GnRH-ant đã trở thành phác đồ tiêu chuẩn trong KTBT do khả năng rút ngắn thời gian kích thích, dẫn đến giảm số mũi tiêm, giảm chi phí điều trị và giảm đáng kể nguy cơ của hội chứng quá kích buồng trứng (Ovarian Hyperstimulation Syndrome – OHSS) so với phác đồ GnRHa1. Tuy nhiên, do khả năng ức chế đỉnh LH sớm còn khá dao động (0,34% – 38%)2-4 và trở ngại về nguồn cung ứng trong bối cảnh hiện tại của hoạt chất GnRH-ant, đã đặt ra nhu cầu về việc giải pháp ức chế LH khác phù hợp và hiệu quả hơn.

Năm 2015, với sự phát triển vượt bậc của công nghệ đông – rã phôi, Yanping Kuang lần đầu tiên báo cáo về một phác đồ KTBT mới sử dụng progestin để ức chế đỉnh LH sớm (Progestin-Primed Ovarian Stimulation – PPOS)5. Với cơ chế tương tự như cơ chế tránh thai nội tiết, các công bố về phác đồ PPOS đã sử dụng một số loại progestin như medroxyprogesterone acetate (MPA) 4 – 10 mg, dydrogesterone (DYG) 20 – 40 mg hoặc utrogestan (UTG) 100 – 200 mg. Với ưu thế đường uống, giảm số mũi tiêm, thân thiện với người dùng và giảm chi phí KTBT, phác đồ PPOS được kỳ vọng trở thành một lựa chọn phù hợp hơn trong TTTON.
Một lượng chứng cứ đáng kể từ y văn cho thấy phác đồ PPOS có hiệu quả tương đương với phác đồ GnRH-ant về khả năng ngăn chặn đỉnh LH sớm, kết cục thu hồi noãn, tạo phôi và kết cục thai kỳ trong các chu kỳ chuyển phôi trữ trên các quần thể hiếm muộn khác nhau6-14. Đặc biệt, một số nghiên cứu ghi nhận PPOS tỏ2 ra hiệu quả hơn trong ức chế đỉnh LH và làm cải thiện những kết cục về noãn và phôi trên nhóm tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém (Poor Ovarian Response – POR) so với phác đồ cổ điển6,15. Những kết quả này đã đưa phác đồ PPOS trở thành một lựa chọn mới đáng tin cậy cho các bác sĩ hiếm muộn trên lâm sàng.
Tại Việt Nam, phác đồ PPOS cũng được áp dụng phổ biến trong những năm gần đây. Trong đó, DYG là loại progestin vốn đã phổ biến trong các bệnh lý sản phụ khoa và dần được sử dụng rộng rãi trong phác đồ PPOS tại Việt Nam với liều 20 – 30 mg/ngày. Một số công trình nghiên cứu về phác đồ này cũng đã và đang được tiến hành và công bố, bước đầu khẳng định hiệu quả của phác đồ PPOS16,17.
Mặt khác, hầu hết dữ liệu về PPOS cho đến thời điểm hiện tại đều đến từ những nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, với nguy cơ cao của thiên lệch chọn lựa. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized Controlled Trial – RCT) sẽ là thiết kế phù hợp hơn để giải quyết các hạn chế này18. Thực tế, có khá ít nghiên cứu về phác đồ PPOS sử dụng DYG 30 mg/ngày được thiết kế dưới hình thức RCT. Bên cạnh đó, khi chiến lược “đông phôi toàn bộ” dần trở thành lựa chọn hàng đầu, nhu cầu về việc đánh giá hiệu quả PPOS trên nhóm bệnh nhân hiếm muộn tổng quát là cần thiết. Ngoài ra, do tính chất kế thừa của các kết cục trong TTTON, việc đánh giá hiệu quả trên các giai đoạn riêng biệt không còn phù hợp trong bối cảnh hiện tại.
Để giải quyết các vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, không mù (open label): “So sánh kết quả thụ tinh trong ống nghiệm giữa hai phác đồ kích thích buồng trứng có mồi progestin và antagonist” nhằm ước lượng hiệu quả của can thiệp (phác đồ PPOS) so với nhóm đối chứng (GnRH-ant) trên quần thể hiếm muộn tổng quát được thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm tại Việt Nam với các mục tiêu như sau:
1. Xác định sự biến đổi nồng độ LH trong quá trình kích thích buồng trứng của bệnh nhân sử dụng phác đồ PPOS.
2. So sánh kết quả của các giai đoạn chính trong quy trình thụ tinh trong ống nghiệm giữa hai phác đồ PPOS và antagonist

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ………………………………………………………………………………………………. i
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………………… ii
MỤC LỤC…………………………………………………………………………………………………..iii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT …………………………………………………………….. vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ……………………………………………………………………………….. ix
DANH MỤC BẢNG……………………………………………………………………………………. xi
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………………… 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………………… 3
1.1. Sơ lược lịch sử phát triển của hỗ trợ sinh sản …………………………………………. 3
1.2. Kỹ thuật đông phôi trong chuyển phôi trữ……………………………………………… 5
1.3. Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm …………………………. 8
1.4. Phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng mồi progestin – PPOS………………. 11
1.5. Hiệu quả của phác đồ PPOS trên những quần thể hiếm muộn khác nhau…. 25
1.6. Những thiết kế nghiên cứu được thực hiện trên phác đồ PPOS……………….. 30
1.7. Hiệu quả ức chế đỉnh LH khi sử dụng phác đồ PPOS ……………………………. 32
1.8. Hiệu quả của phác đồ PPOS trong những giai đoạn khác nhau của quá trình
thụ tinh trong ống nghiệm………………………………………………………………………… 36
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………… 39
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ……………………………………………………….. 39
2.2. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………………….. 39
2.3. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………………. 40
2.4. Phân tích số liệu ……………………………………………………………………………….. 58iv
2.5. Đạo đức nghiên cứu ………………………………………………………………………….. 59
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………….. 61
3.1. Quần thể nghiên cứu và tiến trình nghiên cứu ………………………………………. 61
3.2. Hiệu quả kiểm soát đỉnh LH của phác đồ PPOS……………………………………. 67
3.3. Hiệu quả của phác đồ PPOS đối với kết cục noãn và phôi……………………… 71
3.4. Hiệu quả của phác đồ PPOS với kết quả chuyển phôi……………………………. 84
3.5. Tóm lược những kết quả chính của nghiên cứu…………………………………….. 89
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN……………………………………………………………………………. 91
4.1. Nhận định về phương pháp nghiên cứu ……………………………………………….. 91
4.2. Nhận định về phác đồ can thiệp………………………………………………………….. 93
4.3. Nhận định về quần thể bệnh nhân……………………………………………………….. 94
4.4. Nhận định Về hiệu quả ức chế LH của phác đồ PPOS …………………………… 95
4.5. Nhận định về hiệu quả của phác đồ ppos về kết quả noãn và phôi…………… 98
4.6. Nhận định về kết quả sau chuyển phôi của phác đồ PPOS……………………. 103
4.7. Một số hạn chế trong nghiên cứu hiện thời…………………………………………..111
4.8. Định hướng nghiên cứu tiếp theo………………………………………………………. 114
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………………… 117
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………………….. 118
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ VỀ ĐỀ TÀI
LUẬN ÁN……………………………………………………………………………………………….. 119
TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………………………………………….. 120
PHỤ LỤC 1. TỔNG HỢP CÁC NGHIÊN CỨU VỀ PHÁC ĐỒ PPOS …………… 144
PHỤ LỤC 2. ƯỚC TÍNH CỠ MẪU CHI TIẾT ……………………………………………. 153v
PHỤ LỤC 3. BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU ………………………………………………………. 160
PHỤ LỤC 4. BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU…………………………………………………. 168
PHỤ LỤC 5. PHIẾU THÔNG TIN NGHIÊN CỨU DÀNH CHO BỆNH NHÂN174
PHỤ LỤC 6. BẢN ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU ………………….. 180
PHỤ LỤC 7. DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU ……….. 18

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Phác đồ đồng vận dài………………………………………………………………….. 9
Biểu đồ 1.2. Phác đồ flare-up……………………………………………………………………….. 10
Biểu đồ 1.3. Phác đồ đối vận ……………………………………………………………………….. 11
Biểu đồ 1.4. Cơ chế ức chế đỉnh LH của progestin. Nguồn: Ata và cs. (2021)12 …. 13
Biểu đồ 1.5. Phác đồ PPOS sử dụng dydrogesterone ………………………………………. 14
Biểu đồ 1.6. Sơ đồ trình bày cơ chế tác dụng sinh lý của phác đồ PPOS……………. 15
Biểu đồ 1.7. Phân nhóm POR theo tiêu chuẩn POSEIDON. Nguồn: Humaidan và
cs. (2016)105……………………………………………………………………………………………….. 28
Biểu đồ 1.8. Cơ chế và hiệu quả của tiến trình ngẫu nhiên hóa trong nghiên cứu .. 31
Biểu đồ 1.9. Nồng độ FSH và LH ở một phụ nữ bình thường được lấy mẫu máu 10
phút một lần trong khoảng thời gian 2 ngày trong quá trình chuyển đổi hoàng thể-
nang trứng. Nguồn: Hall và cs. (1992)113……………………………………………………….. 33
Biểu đồ 2.1. Kết quả mô phỏng số bệnh nhân sử dụng phác đồ PPOS ………………. 41
Biểu đồ 2.2. Tương quan giữa kích thước mẫu mỗi nhóm và số noãn/phôi nang
trung bình thu được cho nhóm đối chứng………………………………………………………. 42
Biểu đồ 2.3. Kết quả mô phỏng kích thước mẫu cho mỗi phân nhóm………………… 43
Biểu đồ 2.4. Quy trình thực hiện nghiên cứu………………………………………………….. 57
Biểu đồ 3.1. Sơ đồ tóm tắt tiến trình nghiên cứu …………………………………………….. 62
Biểu đồ 3.2. Diễn biến thay đổi của LH chung và ở từng cá thể trong nhóm phác đồ
PPOS ………………………………………………………………………………………………………… 69
Biểu đồ 3.3. Phân phối của số lượng noãn thu được giữa 2 phác đồ………………….. 71
Biểu đồ 3.4. Phân phối của số noãn trưởng thành thu được giữa 2 nhóm phác đồ.. 75
Biểu đồ 3.5. Hình ảnh trực quan về ưu thế của phác đồ PPOS với đáp ứng KTBT 84x
Biểu đồ 3.6. Sơ đồ tóm tắt hiệu quả trực tiếp và gián tiếp của phác đồ PPOS đối với
chuỗi kết quả quy trình KTBT và TTTON …………………………………………………….. 90
Biểu đồ 4.1. Đối chiếu giữa nghiên cứu hiện thời và nghiên cứu của Qianwen Xi và
cộng sự (2020) về diễn biến nồng độ LH trong chu kỳ KTBT ở nhóm PPOS108 …. 97
Biểu đồ 4.2. Tương quan về tỷ lệ thai lâm sàng giữa nghiên cứu hiện thời và những
nghiên cứu khác ……………………………………………………………………………………….. 105
Biểu đồ 4.3. Tương quan về tỷ lệ thai diễn tiến giữa nghiên cứu hiện thời và những
nghiên cứu khác ……………………………………………………………………………………….. 108
Biểu đồ 4.4. Kết quả mô phỏng cỡ mẫu nhóm sử dụng phác đồ PPOS cho mục tiêu
1……………………………………………………………………………………………………………… 154
Biểu đồ 4.5. Tương quan giữa kích thước mẫu mỗi nhóm và số noãn/phôi nang
trung bình thu được cho nhóm đối chứng…………………………………………………….. 156
Biểu đồ 4.6. Kết quả mô phỏng kích thước mẫu cho kết cục tỷ lệ thai diễn tiến .. 159xi
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Liều ức chế phóng noãn của một số loại progestin trên lâm sàng43 …….. 16
Bảng 2.1. Đánh giá chất lượng phôi phân chia tại Bệnh viện Tâm Anh……………… 46
Bảng 2.2. Tiêu chuẩn đánh giá phôi nang tại Bệnh viện Tâm Anh…………………….. 47
Bảng 3.1. Phân bố về nguyên nhân và tiền sử hiếm muộn giữa 2 nhóm phác đồ…. 63
Bảng 3.2. Các yếu tố tiên lượng đáp ứng buồng trứng giữa 2 nhóm phác đồ ……… 64
Bảng 3.3. Đặc điểm nội tiết trong chu kì KTBT……………………………………………… 66
Bảng 3.4. Thông số kỹ thuật của chu kỳ KTBT và TTTON giữa 2 nhóm phác đồ
GnRH-ant và PPOS…………………………………………………………………………………….. 66
Bảng 3.5. Đặc tính phân phối của nồng độ LH tại 4 thời điểm trong chu kì KTBT ở
nhóm phác đồ PPOS (n = 110)……………………………………………………………………… 68
Bảng 3.6. Ước lượng mức thay đổi tuyệt đối và tương đối của nồng độ LH qua 4
thời điểm (n = 110)……………………………………………………………………………………… 70
Bảng 3.7. Đáp ứng ban đầu với mỗi phác đồ KTBT về mặt số lượng noãn………… 72
Bảng 3.8. Phân tích hồi quy đa biến cho kết cục số lượng noãn thu được ………….. 73
Bảng 3.9. Đáp ứng trưởng thành noãn trong 2 nhóm phác đồ…………………………… 74
Bảng 3.10. Phân tích hồi quy đa biến cho kết cục số lượng noãn trưởng thành…… 75
Bảng 3.11. Phân tích hồi quy đa biến cho xác suất thu được noãn trưởng thành …. 76
Bảng 3.12. Kết quả thụ tinh ICSI trong 2 nhóm phác đồ………………………………….. 77
Bảng 3.13. Phân tích hồi quy đa biến cho kết quả xác suất thụ tinh thành công….. 78
Bảng 3.14. Kết quả theo dõi phát triển phôi giữa 2 phác đồ……………………………… 79
Bảng 3.15. Phân tích hồi quy đa biến cho kết quả số lượng phôi nang chất lượng tốt,
sau khi hiệu chỉnh cho những yếu tố khác ……………………………………………………… 81
Bảng 3.16. Tỷ lệ bệnh nhân đạt thành công tối thiểu về phôi khả dụng……………… 82xii
Bảng 3.17. Phân tích hồi quy đa biến cho kết quả xác suất đạt được ít nhất 1 phôi
khả dụng*………………………………………………………………………………………………….. 83
Bảng 3.18. Thông tin kỹ thuật của giai đoạn chuyển phôi………………………………… 85
Bảng 3.19. Kết quả chuyển phôi giữa 2 nhóm phác đồ ……………………………………. 86
Bảng 3.20. Phân tích hồi quy đa biến cho xác suất đạt phôi làm tổ thành công…… 87
Bảng 3.21. Phân tích hồi quy đa biến cho xác suất đạt thai lâm sàng ………………… 88
Bảng 3.22. Phân tích hồi quy đa biến cho xác suất đạt thai diễn tiến…………………. 88
Bảng 4.1. Đối chiếu kết quả về ưu thế của phác đồ PPOS so với nhóm đối chứng về
thai lâm sàng ……………………………………………………………………………………………. 106
Bảng 4.2. Đối chiếu kết quả về ưu thế của phác đồ PPOS so với nhóm đối chứng về
thai diễn tiến…………………………………………………………………………………………….. 109
Bảng 4.3. Những nghiên cứu về phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng mồi
progestin………………………………………………………………………………………………….. 144
Bảng 4.4. Kết quả về tỷ lệ thai diễn tiến của 6 nghiên cứu lâm sàng ……………….. 158
Bảng 4.5. Đặc điểm lâm sàng trước can thiệp ………………………………………………. 160
Bảng 4.6. Các biến số đặc điểm chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm …………………. 162
Bảng 4.7. Các biến số đặc điểm giai đoạn chuyển phôi………………………………….. 163
Bảng 4.8. Các biến số kết cục trong nghiên cứu……………………………………………. 16