Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng flare-up và antagonist trên bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng flare-up và antagonist trên bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm.Vô sinh là một vấn đề nhận được nhiều quan tâm trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo tổ chức y tế thế giới quyền được sinh sản là quyền b ình đẳng củ mỗi con người. Quyền này đư c khẳng định tại Hội nghị C iro n m 1994 và đư vào hành động ở tất cả các quốc gi trên toàn c u. Kể từ đ đến n y kỹ thu t thụ tinh trong ống nghiệm đ phát triển rất nhiều và kết quả điều trị càng ngày càng đư c cải thiện. Nếu như k ch th ch buồng trứng thành công sẽ m ng một nghĩ đ c biệt qu n trọng trong kỹ thu t hỗ tr sinh sản th đáp ứng kém với k ch th ch buồng trứng đ ng là một kh kh n và t ng nguy cơ thất bại trong thụ tinh ống nghiệm.1
Những bệnh nhân được phân loại “đáp ứng kém” là những người bệnh c ó số lượng no ãn chọc hút được ít từ đó dẫn tới số lượng phôi ít và càng ít phôi thì tỷ lệ có thai lâm sàng cũng như tỷ lệ sinh sống càng giảm so với những bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng bình thường. Việc tìm ra phác đồ tối ưu với đối tư ng tiên lư ng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm v n là một thử thách kh kh n với các bác sỹ hỗ tr sinh sản. Tỷ lệ đáp ứng kém buồng trứng gi o động trong khoảng từ 9% đến 24% trong nh m phụ n điều trị IVF và kết quả điều trị rất hạn chế trong nh m này do tỷ lệ c th i l m sàng thấp, tỷ lệ huỷ chu k c o do không thu đư c trứng khi chọc h t.1 Để tránh nguy cơ huỷ chu k , một vài phương pháp đư c áp dụng như giảm liều và thời điểm sử dụng GnRH- gonist ho c sử dụng phác đồ fl re-up. 2,3 Theo lý thuyết, 2 chiến lư c điều trị trên c thể giảm mức độ ức chế buồng trứng trong khi nhấn mạnh tác động t ch c c củ GnRH- gonist lên s giải ph ng gon dotropin củ tuyến tuỵ.

Với s phát hiện r thụ thể GnRH ở buồng trứng, nhiều nhà kho học cho rằng hormone GnRH c tác dụng tr c tiếp ức chế buồng trứng c thể sử dụng đư c với nh ng bệnh nh n đáp ứng buồng trứng kém.4 Để khắc phục đư c hiện tư ng hoàng thể h sớm, nhiều nhà nghiên cứu đ giảm liều và thời gi an sử dụng agonist như là sử dụng phác đồ flare-up microdose.3 Tỷ lệ c ó thai l m sàng chung củ phác đồ fl re-up trên nh m bệnh nh n đáp ứng kém gi o động từ 12% đến 26,3%.5,6 Tuy nhiên, một số kết quả nghiên cứu c n nhiều tranh cãi khi giảm liều GnRH-agonist m c d c cải thiện về kết quả điều trị IVF nhưng cũng làm t ng tỷ lệ huỷ chu k ho c kéo dài chu k kinh nguyệt, t ng chi ph điều trị.3,7 Trong nh ng n m g n đ y, phác đồ GnRH nt gonist đư c sử dụng để điều trị nh ng trường h p đáp ứng kém và tránh hiện tư ng hoàng thể hoá sớm. Nguyên l củ GnRH-antagonist không ức chế quá tr nh phát triển củ nang noãn-đ y là mấu chốt qu n trọng ở nh ng bệnh nh n c số lư ng n ng thứ cấp t do GnRH nt gonist c thể đư c tiêm vào ph n ng no n muộn.5,8 Sau khi phác đồ GnRH nt gonist đư c đư vào sử dụng thường quy c ng với phác đồ flare-up, 2 phác đồ này trở nên phổ biến trong điều trị nh m bệnh nh n đáp ứng kém tuy nhiên các báo cáo kết quả c n g y nhiều tr nh c i.9,10
Trên thế giới nhiều nghiên cứu g n đ y đ sử dụng GnRH gonist flare- up và GnRH ant gonist theo các phác đồ khác nh u nhằm t m r phác đồ k ch th ch buồng trứng hiệu quả tối ưu đ c biệt trên nh m bệnh nh n c nguy cơ đáp ứng kém với k ch th ch buồng trứng.11,12 Tại trung t m hỗ tr sinh sản đ ng áp dụng phác đồ d ng GnRH agonist flare-up và GnRH ant gonist phối h p với FSH tái tổ h p cho nh ng bệnh nh n IVF/ICSI c nguy cơ đáp ứng kém k ch th ch buồng trứng nhưng chư c một nghiên cứu nào một cách đ y đủ và cụ thể về hiệu quả củ h i phác đồ đ , ch nh v nh ng l do đ ch ng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng flare-up và antagonist trên bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm” với các mục tiêu s u:
1.Đánh giá hiệu qu của phác đồ k ch th ch uồng trứng flare-up và antagonist trên ệnh nh n có tiên ượng đáp ứng ké trong thụ tinh ống nghiệ .
2.Phân tích ột số u tố liên quan đ n hai phác đồ trên.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ      1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1.ĐẠI CƯƠNG VỀ VÔ SINH    3
1.1.1.Khái niệm về vô sinh      3
1.1.2.Tình hình vô sinh trên thế giới và ở Việt Nam     4
1.2.VAI TRÒ CỦA TRỤC: VÙNG DƯỚI ĐỒI – TUYẾN YÊN –
1.2.1.TRỨNG    7
1.2.2.Vùng dưới đồi    8
1.2.3.Tuyến yên    9
1.2.4.Buồng trứng     10
1.3.SỰ PHÁT TRIỂN NANG NOÃN, CHỌN LỌC NANG NOÃN VÀ
PHÓNG NOÃN     11
1.3.1.Pha nang noãn     11
1.4.CÁC GIAI ĐOẠN KỸ THUẬT CỦA THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM     17
1.4.1.Thụ tinh trong ống nghiệm    17
1.4.2.Tiêm tinh tr ng vào bào tương của noãn (ICSI)    18
1.5.KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG     19
1.5.1.Cơ sở sinh lý và khoa học của kích thích buồng trứng     19
1.5.2.Các chỉ định với kích thích buồng trứng     22
1.5.3.Các chống chỉ định với thuốc kích thích buồng trứng    23
1.6.CÁC THUỐC VÀ CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM     24
1.6.1.Các thuốc kích thích buồng trứng    24
1.6.2.Các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm     29
1.7.ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG     34
1.7.1.Đánh giá d tr của buồng trứng    34
1.7.2.Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (KTBT)     39
1.7.3.Một số yếu tố ảnh hưởng đến kích thích buồng trứng    41
1.8.NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ 2 PHÁC ĐỒ FLARE-UP VÀ ANTAGONIST TRÊN NHÓM BỆNH NHÂN TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG KÉM    44
1.8.1.Nghiên cứu trên thế giới     44
1.8.2.Nghiên cứu tại Việt Nam     45
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    46
2.1.ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU     46
2.1.1.Tiêu chuẩn l a chọn    46
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ     46
2.2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU     47
2.2.1.Thiết kế nghiên cứu     47
2.2.2.C m u nghiên cứu    47
2.2.3.Cách chọn m u    47
2.2.4.Các bước tiến hành nghiên cứu    48
2.2.5.Các biến số nghiên cứu    50
2.2.6.Tiêu chuẩn về mức độ tương đồng gi a 2 nhóm nghiên cứu     51
2.3.CÁC QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ SỬ
2.3.1.TRONG NGHIÊN CỨU     51
2.3.2.Quy trình kích thích buồng trứng     51
2.3.3.Các tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả củ h i phác đồ KTBT     53
2.4.PHƯƠNG TIỆN VÀ THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU     58
2.4.1.Thuốc đư c sử dụng trong nghiên cứu    58
2.4.2.Dụng cụ dùng trong nghiên cứu     59
2.5.XỬ LÝ SỐ LIỆU    60
2.6.VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU    61
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    63
3.1.ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU     63
3.1.1.Phân loại theo nhóm tuổi    63
3.1.2.Phân loại theo BMI    65
3.1.3.Nguyên nhân vô sinh     66
3.1.4.Tiền sử đáp ứng kém     66
3.1.5.Tiền sử ph u thu t buồng trứng     67
3.1.6.Các xét nghiệm đánh giá d tr buồng trứng     67
3.1.7.Tinh dịch đồ     68
3.2.ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ FLARE-UP VÀ PHÁC ĐỒ ANTAGONIST TRONG QUÁ TRÌNH KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG     69
3.2.1.Liều FSH khởi đ u    69
3.2.2.Đánh giá s thay đổi của các nội tiết cơ bản trong quá trình KTBT củ h i phác đồ     69
3.2.3.Đánh giá đ c điểm của chu k kích thích buồng     70
3.2.4.Đánh giá về kết quả thụ tinh ống nghiệm củ h i phác đồ     71
3.2.5.Đánh giá kết quả chu k kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm củ h i phác đồ     73
3.3.PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG VÀ KẾT QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG – THỤ TINH ỐNG NGHIỆM CỦA HAI PHÁC ĐỒ    79
3.3.1.Các yếu tố liên qu n đến đáp ứng kém với 2 phác đồ KTBT     79
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN    96
4.1.BÀN LUẬN VỀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ SỰ TƯƠNG ĐỒNG CỦA 2 NHỂM PHÁC ĐỒ NGHIÊN CỨU    96
4.1.1.Bàn luân về sự tương đồng giữa 2 nhóm nghiên cứu    96
4.1.2.Phương pháp nghiên cứu, phác đồ kích thích buồng trứng, gonadotropins, liều khởi đ u    99
4.2.BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ FLARE-UP VÀ PHÁC ĐỒ ANTAGONIST TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG KÉM
TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM     102
4.2.1.Các đ c điểm kích thích buồng trứng củ 2 phác đồ    102
4.2.2.Kết quả kích thích buồng trứng củ h i phác đồ     105
4.2.3.S th y đổi của hormon trong quá trình kích thích buồng trứng củ h i phác đồ     110
4.2.4.Kết quả KTBT – TTON củ h i phác đồ    111
4.3.BÀN LUẬN VỀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ CỦA 2 PHÁC ĐỒ TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG KÉM    125
4.3.1.Các yếu tố liên qu n đến đáp ứng kém với kích thích buồng trứng 125
4.3.2.Phân tích mối liên quan giữa nhóm tuổi với số lượng noãn, phôi và tỷ lệ có thai lâm sàng     133
4.3.3.Các yếu tố liên qu n đến số noãn, tỷ lệ thụ tinh, số phôi, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ c th i l m sàng và đáp ứng buồng trứng kém     134
KẾT LUẬN      139
KIẾN NGHỊ      141
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC
ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:    Tỷ lệ vô sinh củ một số quốc gi      6
Bảng 2.1.    Phân loại chất lượng no ãn     55
Bảng 2.2. Đánh giá chất lượng phôi vào giai đoạn phân chia ngày 3 được sử dụng tại Trung t m Hỗ tr sinh sản d vào Đồng thu n
Istanbul      56
Bảng 3.1.    Ph    n    bố bệnh nh n theo    nh m tuổi      63
Bảng 3.2.    Ph    n    bố bệnh nh n theo    loại vô sinh      64
Bảng 3.3.    Ph    n    loại theo thời gi n    vô sinh      64
Bảng 3.4.    Ph    n    loại theo FSH ngày 3      65
Bảng 3.5.    Ph    n    bố bệnh nh n theo    BMI      65
Bảng 3.6.    Nguyên nhân vô sinh      66
Bảng 3.7.    Tiền sử đáp ứng kém      66
Bảng 3.8.    Ph u thu t buồng trứng      67
Bảng 3.9.    Các xét nghiệm đánh giá d tr buồng trứng      67
Bảng 3.10.    Ph n loại theo số n ng AFC      68
Bảng 3.11.    Tinh dịch đồ      68
Bảng 3.12.    Liều FSH khởi    đ    u     69
Bảng 3.13.    Đánh    giá s    th    y    đổi    nồng    độ E2      69
Bảng 3.14.    Đánh    giá s    th    y    đổi    nồng    độ P4      70
Bảng 3.15.    Đánh    giá đ    c điểm củ chu k k ch th ch buồng trứng     70
Bảng 3.16. So sánh h i phác đồ về tỷ lệ t ng liều FSH      71
Bảng 3.17. Tỷ lệ đáp ứng kém      71
Bảng 3.18. Đánh giá số lư ng no n thu đư c và quá tr nh KTBT      72
Bảng 3.19. Đánh giá kết quả chu k k ch th ch buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm củ h i phác đồ      73
Bảng 3.20.    Đánh    giá về    chất lư ng no n gi h i phác đồ      73
Bảng 3.21.    Đánh    giá về    số no n thụ tinh và tỷ lệ thụ tinh      74
Bảng 3.22.    Đánh    giá về    chất lư ng phôi củ h i phác đồ      74
Bảng 3.23.    Đánh    giá về    số chu k c phôi chuyển củ h i phác đồ      75
Bảng 3.24.    Đánh    giá về    số phôi chuyển củ h i phác đồ     75
Bảng 3.25.    Đánh    giá về    tỷ lệ làm tổ củ h i phác đồ      76
Bảng 3.26. So sánh tỷ lệ th i l m sàng/chu k      76
Bảng 3.27. Tỷ lệ c th i sinh hoá      77
Bảng 3.28:    Số bệnh nh n c phôi đông      77
Bảng 3.29.    Tỷ lệ chử ngoài tử cung      78
Bảng 3.30.    Tỷ lệ đ th i      78
Bảng 3.31. Mối liên qu n gi nh m tuổi và đáp ứng kém ở 2 phác đồ
KTBT      79
Bảng 3.32. Mối liên qu n gi loại vô sinh và đáp ứng kém ở 2 phác đồ KTBT      80
Bảng 3.33. Mối liên qu n gi thời gi n vô sinh và đáp ứng kém ở 2 phác đồ KTBT      81
Bảng 3.34. Mối liên qu n gi FSH ngày 3 và đáp ứng kém ở 2 phác đồ
KTBT     81
Bảng 3.35. Mối liên qu n gi chỉ số khối cơ thể và đáp ứng kém ở 2 phác đồ k ch th ch buồng trứng      82
Bảng 3.36. Mối liên qu n gi nguyên nh n vô sinh và đáp ứng kém ở 2 phác đồ k ch th ch buồng trứng      83
Bảng 3.37. Mối liên qu n gi tiền sử đáp ứng kém và đáp ứng kém ở 2 phác đồ KTBT      84
Bảng 3.38. Mối liên qu n gi tiền sử ph u thu t buồng trứng và đáp ứng kém ở 2 phác đồ KTBT      85
Bảng 3.39. Mối liên qu n gi số n ng AFC và đáp ứng kém ở 2 phác đồ KTBT      86
Bảng 3.40. Mối liên qu n gi liều FSH khởi đ u và đáp ứng kém ở 2 phác đồ KTBT      87
Bảng 3.41. Mối liên qu n gi    tỷ lệ c th i l m sàng và đáp ứng kém ở
2phác đồ KTBT      88
Bảng 3.42. Mối liên qu n gi    tỷ lệ c th i sinh hoá và đáp ứng kém ở
3phác đồ KTBT      89
Bảng 3.44. Mô hình hồi quy đa biến của các yếu tố đặc trưng cá nhân liên qu n với mức độ đáp ứng buồng trứng ở 2 phác đồ KTBT      91
Bảng 3.45. Các yếu tố trong quá tr nh KTBT liên qu n đến tỷ lệ làm tổ với mức độ đáp ứng buồng trứng ở 2 phác đồ KTBT      92
Bảng 3.46.    Mô h nh hồi quy logistic đ    biến liên qu n đến tỷ lệ c th    i
1m sàng với mức độ đáp    ứng buồng trứng ở 2 phác đồ
KTBT      94
Bảng 4.1.    So sánh kết quả điều trị      121
Bảng 4.2.    Ngư ng ph n biệt đáp ứng kém với tuổi, AMH, AFC, FSH    …    128
Bảng 4.3:    Khuyến cáo phác đồ và liều    FSH d vào chỉ số ORPI      132
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1:    Sơ đồ hoạt động trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng/tinh hoàn    8
Hình 1.2:    Tuyến yên      9
Hình 1.3:    Cơ chế tác động củ FSH và ndrogen trong quá tr nh phát triển
nang noãn      14
Hình 1.4:    Hệ thống h i tế bào, h i gon dotropins      22
Hình 1.5:    Cấu tr c 3 chiều và cấu tr c hoá học củ hCG         26
Hình 1.6.    Cấu tr c 3 chiều củ ph n tử FSH      27
Hình 1.7.    D đoán khả n ng sinh sản d vào tuổi củ    người phụ n      34
Hình 1.8:    Các hormone đánh giá d tr buồng trứng theo ph củ n ng no n … 36
Hình 1.9:    4 nh m “tiên lư ng đáp ứng kém” theo tiêu    chuẩn mới
POSEIDON d vào số lư ng và chất lư ng no n thu đư c     41
Hình 2.1.    Sơ    đồ    phác đồ fl re – up     48
Hình 2.2.    Sơ    đồ    phác đồ GnRH nt    gonist cố định     49
Sơ đồ 2.1.    Sơ    đồ    nghiên cứu      62