Nguy cơ của đa hình gen MTHFR, F5 và NOTCH3 đối với nhồi máu não ở bệnh nhân tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

Luận án tiến sĩ y học Nguy cơ của đa hình gen MTHFR, F5 và NOTCH3 đối với nhồi máu não ở bệnh nhân tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên. Đột quỵ não là một hội chứng cấp tính nặng, gồm hai thể là chảy máu não và nhồi máu não (còn gọi là đột quỵ do thiếu máu cục bộ), trong đó nhồi máu nãochiếm khoảng 87% tổng số trường hợp1. Đây là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật trên toàn thế giới, đặc biệt tại các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình2,3. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc mới và tử vong do đột quỵ vẫn ở mức cao, trong đó nhồi máu não chiếm đa số các trường hợp bệnh4. Nhồi máu não là bệnh lý phức tạp do sự tương tác giữa các yếu tố môi trường, lối sống và di truyền.
Nhiều nghiên cứu cho thấy yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh, với hệ số di truyền ước tính khoảng 37,9%2,5. Đến nay, nhiều gen liên quan đến nguy cơ nhồi máu não đã được xác định, trong đó các đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A và NOTCH3 p.R544C được quan tâm đặc biệt do liên quan đến các cơ chế sinh bệnh chủ yếu như tăng đông máu, rối loạn chuyển hóa homocysteine, tổn thương nội mô mạch máu và bệnh lý mạch máu não di truyền. Những tiến bộ trong lĩnh vực di truyền học đã cho thấy vai trò của các biến thể gen không chỉ đối với nguy cơ mắc bệnh mà còn ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị và khả năng hồi phục sau đột quỵ. Việc xác định các yếu tố nguy cơ di truyền đang trở thành một nội dung quan trọng của y học cá thể hóa, góp phần nâng cao hiệu quả dự phòng, chẩn đoán sớm và lựa chọn chiến lược điều trị phù hợp cho từng người bệnh. Tuy nhiên, phân bố và ảnh hưởng của các đa hình gen liên quan đến nhồi máu não có sự khác biệt đáng kể giữa các quần thể dân cư.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu về mối liên quan giữa các đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A và NOTCH3 p.R544C với nguy cơ nhồi máu não còn hạn chế, đặc biệt chưa có nhiều dữ liệu ở khu vực trung du và miền núi phía Bắc6. Do đó,việc nghiên cứu vai trò của các đa hình gen này ở người bệnh nhồi máu não có ý nghĩa khoa học và thực tiễn, góp phần cung cấp bằng chứng cho chiến lược dự2 phòng, chẩn đoán và điều trị cá thể hóa trong tương lai. Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nguy cơ của đa hình gen MTHFR, F5 và NOTCH3 đối với nhồi máu não ở bệnh nhân tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên” với các mục tiêu:
1. Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A và NOTCH3 p.R544C ở nhóm bệnh nhân nhồi máu não tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên.
2. Phân tích nguy cơ của đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A và NOTCH3 p.R544C đối với nhồi máu não ở bệnh nhân tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………………….3
1.1. Tổng quan nhồi máu não ……………………………………………………………………….3
1.1.1. Khái niệm nhồi máu não ………………………………………………………………….3
1.1.2. Phân loại nhồi máu não ……………………………………………………………………3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của nhồi máu não…………………………………………………..4
1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của nhồi máu não………………………………………………..7
1.2. Vai trò của yếu tố di truyền trong nhồi máu não ……………………………………..10
1.2.1. Đa hình đơn nucleotid ……………………………………………………………………12
1.2.2. Đa hình gen MTHFR C677T và nhồi máu não………………………………….14
1.2.3. Đa hình gen F5 G1691A và nhồi máu não………………………………………..18
1.2.4. Đa hình gen NOTCH3 p.R544C và nhồi máu não……………………………..24
1.2.5. Một số nghiên cứu liên quan đến các đa hình gen MTHFR C677T, F5
G1691A, NOTCH3 p.R544C và nhồi máu não ………………………………………….29
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………..31
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………………….31
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh ……………………………………………………..31
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ………………………………………………………………………..31
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu …………………………………………………………31
2.3. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………………..32
2.3.1. Cỡ mẫu nghiên cứu ……………………………………………………………………….32
2.3.2. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………….32
2.4. Các biến số, chỉ số nghiên cứu, cách đo lường và đánh giá ………………………32vii
2.5. Phương pháp thu thập số liệu và một số kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ……….43
2.5.1. Chọn người bệnh …………………………………………………………………………..43
2.5.2. Các bước thu thập………………………………………………………………………….43
2.5.3. Quy trình phân tích đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A và NOTCH3
P.R544C………………………………………………………………………………………………..44
2.6. Công cụ, thiết bị thu thập số liệu …………………………………………………………..46
2.7. Phương pháp xử lý số liệu ……………………………………………………………………47
2.8. Hạn chế sai số …………………………………………………………………………………….49
2.9. Đạo đức nghiên cứu…………………………………………………………………………….49
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………………………51
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đa hình gen MTHFR C677T, F5
G1691A, NOTCH3 p.R544C của nhóm nhồi máu não ………………………………………51
3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nhồi máu não …………………………………………51
3.1.2. Một số đặc điểm cận lâm sàng ở nhóm nhồi máu não ………………………..57
3.1.3. Tính đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A, NOTCH3 p.R544C ở nhóm
nhồi máu não …………………………………………………………………………………………61
3.2. Nguy cơ của đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A và NOTCH3 p.R544C đối
với nhồi máu não………………………………………………………………………………………….64
3.2.1. Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A và
NOTCH3 p.R544C đối với nguy cơ nhồi máu não ……………………………………..64
3.2.2. Nguy cơ phối hợp của các đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A,
NOTCH3 p.R544C và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng đối với mức độ nặng
và kết cục của nhồi máu não ……………………………………………………………………72
BÀN LUẬN ………………………………………………………………………………………………..85
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nhồi máu não …………………………85
4.1.1. Một số đặc điểm chung của nhóm nhồi máu não……………………………….85viii
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm nhồi máu não …………………………..87
4.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng của nhóm nhồi máu não……………………..94
4.2. Nguy cơ của đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A và NOTCH3 p.R544C đối
với nhồi máu não………………………………………………………………………………………….97
4.2.1. Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A và
NOTCH3 p.R544C đối với nguy cơ nhồi máu não ……………………………………..97
4.2.2. Nguy cơ phối hợp của các đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A,
NOTCH3 p.R544C và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng đối với mức độ nặng
và kết cục của nhồi máu não ………………………………………………………………….115
KẾT LUẬN, KHUYẾN NGHỊ…………………………………………………………………..120
TÀI LIỆU THAM KHẢO …………………………………………………………………………12

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Nguy cơ biến chứng huyết khối ở những người mang đa
hình gen kiểu dị hợp tử của F5 G1691A………………………………………… 22
Bảng 2.1. Phân loại BMI theo tiêu chuẩn của WHO áp dụng cho
người châu Á……………………………………………………………………………. 34
Bảng 2.2. Thang điểm Glasgow………………………………………………….. 36
Bảng 2.3. Thang điểm Đột quỵ NIHSS (National Institutes of Health
Stroke Scale) ……………………………………………………………………………. 37
Bảng 2.4. Bảng điểm Rankin sửa đổi (modified Rankin Scale – mRS) 39
Bảng 2.5. Chỉ số về đặc điểm chẩn đoán hình ảnh………………………….. 41
Bảng 2.6. Bảng alen và kiểu gen của các đa hình gen nghiên cứu……… 42
Bảng 2.7. Bảng alen và kiểu gen của các đa hình gen nghiên cứu……… 43
Bảng 3.1. Đặc điểm về giới dân tộc của các nhóm nhồi máu não…….. 52
Bảng 3.2. Đặc điểm về tiền sử bệnh và lối sống của nhóm nhồi máu não.. 52
Bảng 3.3. Một số triệu chứng cơ năng khi vào viện………………………… 54
Bảng 3.4. Đặc điểm huyết áp lúc vào ở nhóm nhồi máu não……………….. 55
Bảng 3.5. Điểm đột quỵ NIHSS, Glasgow lúc vào viện và mRS khi
ra viện của nhóm nhồi máu não……………………………………………………. 56
Bảng 3.6. Đặc điểm sinh hóa máu ở nhóm nhồi máu não…………………. 57
Bảng 3.7. Đặc điểm công thức máu ở nhóm nhồi máu não…………………. 58
Bảng 3.8. Đặc điểm về chỉ số đông máu ở nhóm nhồi máu não……….. 59
Bảng 3.9. Đặc điểm của đa hình gen MTHFR C677T trong các nhóm
nghiên cứu………………………………………………………………………………… 61
Bảng 3.10. Đặc điểm của đa hình gen F5 G1691A trong các nhóm
nghiên cứu………………………………………………………………………………… 62
Bảng 3.11. Đặc điểm của đa hình gen NOTCH3 p.R544C trong các
nhóm NC…………………………………………………………………………………. 63x
Bảng 3.12. Đặc điểm của các đa hình gen MTHFR C677T, F5
G1691A, NOTCH3 p.R544C theo giới tính của nhóm người bệnh
nghiên cứu……………………………………………………………………………….. 63
Bảng 3.13. Kiểu gen/alen MTHFR C677T và nguy cơ nhồi máu não 64
Bảng 3.14. So sánh một số đặc điểm giữa nhóm có và không có biến
thể của MTHFR C677T………………………………………………………………. 65
Bảng 3.15. Kiểu gen/alen F5 G1691A và nguy cơ nhồi máu não…….. 65
Bảng 3.16. Kiểu gen/alen NOTCH3 p.R544C và nguy cơ nhồi máu não.. 66
Bảng 3.17. So sánh một số đặc điểm giữa nhóm có và không có biến
thể của NOTCH3 p.R544C) ……………………………………………………….. 67
Bảng 3.18. Tỷ lệ biến thể MTHFR C677T, F5 G1691A và NOTCH3
p.R544C trong các nhóm nghiên cứu……………………………………………. 68
Bảng 3.19. Các tổ hợp đa hình gen và nguy cơ nhồi máu não…………… 70
Bảng 3.20. Mô hình hồi quy đa biến về mối liên quan giữa một số
đặc điểm chung và tính đa hình gen MTHFR C677T, F5 G1691A,
NOTCH3 p.R544C với nguy cơ nhồi máu não………………………………. 

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về tuổi của các nhóm nghiên cứu………………….. 50
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về chỉ số BMI của các nhóm nghiên cứu………… 52
Biểu đồ 3.3. Thời gian từ khi có biểu hiện nhồi máu não đến khi vào viện 52
Biểu đồ 3.4. Triệu chứng khởi phát………………………………………………. 54
Biểu đồ 3.5. Đặc điểm tỷ lệ bất thường các chỉ số sinh hóa máu……….. 57
Biểu đồ 3.6. Đặc điểm tỷ lệ bất thường các chỉ số công thức máu…….. 58
Biểu đồ 3.7. Đặc điểm vị trí ổ nhồi máu trên CT/MRI của nhóm NMN 59
Biểu đồ 3.8. Số lượng ổ nhồi máu trên CT/MRI của nhóm NMN………. 59
Biểu đồ 3.9. Kích thước ổ nhồi máu trên CT/MRI của nhóm NMN….. 60
Biểu đồ 3.10. Liên quan giữa đa hình gen NOTCH3 p.R544C và tuổi
khởi phát đột quỵ……………………………………………………………………….. 67
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ tổ hợp biến thể MTHFR C677T, F5 G1691A,
NOTCH3 p.R544C ở các nhóm nghiên cứu………………………………….. 68
Biểu đồ 3.12. Biểu đồ rừng phân tích cụm 4 (MTHFR C677T,
NOTCH3 p.R544C, F2 G20210A, đái tháo đường) và các yếu tố INR,
PT giây, PT%, creatinin và số ổ nhồi máu nhằm đánh giá nguy cơ có
điểm mRS >2,86……………………………………………………………….. 73
Biểu đồ 3.13. Biểu đồ rừng phân tích cụm 4 (MTHFR C677T,
NOTCH3 p.R544C, F2 G20210A, đái tháo đường) và các yếu tố PT
giây, PT%, creatinin, tuổi, chiều cao nhằm đánh giá nguy cơ có điểm
NIHSS0h >9,83…………………………………………………………………. 75
Biểu đồ 3.14. Biểu đồ rừng phân tích cụm 4 (MTHFR C677T,
NOTCH3 p.R544C, F2 G20210A, đái tháo đường) và các yếu tố PT 77xiv
giây, PT%, creatinin, tuổi và chiều cao nhằm đánh giá nguy cơ có điểm
NIHSS24h >7,92………………………………………………………………..
Biểu đồ 3.15. Biểu đồ rừng phân tích cụm 4 (MTHFR C677T,
NOTCH3 p.R544C, F2 G20210A, đái tháo đường) và các yếu tố PT
giây, PT%, creatinin, tuổi, chiều cao nhằm đánh giá nguy cơ có điểm
NIHSS khi ra viện >6,85…………………………………………………….. 79
Biểu đồ 3.16. Biểu đồ rừng phân tích cụm 6 (F5 G1691A, PAI1
4G/5G, F5 G1091C) và các yếu tố PT giây, PT%, creatinin, tuổi và
chiều cao nhằm đánh giá nguy cơ có điểm NIHSS0h >9,83………………. 80
Biểu đồ 3.17. Biểu đồ rừng phân tích cụm 6 (F5 G1691A, PAI1
4G/5G, F5 G1091C) và các yếu tố PT giây, PT%, creatinin, tuổi và
chiều cao nhằm đánh giá nguy cơ có điểm NIHSS24h >7,92…………….