GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA TRONG PHÂN BẬC VÀ XÊP LOAI MỨC KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH NHÂN HEN TAI THÀNH PHÔ HÔ CHÍ MINH

GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA TRONG PHÂN BẬC VÀ XÊP LOAI MỨC KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH NHÂN HEN TAI THÀNH PHÔ HÔ CHÍ MINH.Hen là một bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp chưa thể chữa khoi nhưng có thể kiểm soát được. Hiện nay mặc du có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ lệ hen được kiểm soát tốt vẫn còn rất thấp so với mong đợi. Có rất nhiều lý do gây ra tình trạng kiểm soát hen kém này trong đó thiếu phương tiện chẩn đoán và điều trị ở nhiều đơn vị y tế đặc biệt là ở tuyến y tế cơ sở là một trong những nguyên nhân. Tuy nhiên, ngay cả ở những tuyến y tế cao hơn, nơi có đủ các phương tiện chẩn đoán và điều trị, thì việc quản lý hen cũng chưa được như mong đợi. Nguyên nhân có thể là chưa có một chiến lược quản lý hen trong đó có chiến lược điều chỉnh thuốc hợp lý nên việc điều trị dưới mức (dùng thuốc không đủ để kiểm soát bệnh) hay quá mức (không giảm liều thuốc khi điều kiện cho phép) có thể xảy ra. Nếu điều trị dưới mức, tình trạng kiểm soát hen sẽ kém vì dùng thuốc không đủ liều để kiểm soát bệnh dẫn đến các biến cố xấu ngắn hạn như chất lượng cuộc sống kém, nguy cơ vào đợt cấp hay tư vong cao; hay dài hạn như tắc nghẽn đường dẫn khí không hồi phục hay chuyển thành bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính với tiên lượng xấu hơn nhiều. Nếu điều trị quá mức, với thời gian điều trị lâu dài bệnh nhân sẽ bị các tác dụng phụ của thuốc dẫn đến sức khoe toàn thân bị ảnh hưởng hoặc có nguy cơ phải ngưng điều trị vì tác dụng phụ nghiêm trọng và khi đó tình trạng kiểm soát bệnh hen lại càng tệ hơn.

Hiện tại, các hướng dẫn quản lý hen hiện hành trong nước và quốc tế đang sư dụng mô hình quản lý hen dựa vào mức kiểm soát hen với mục tiêu giúp người bệnh đạt được và duy trì tình trạng kiểm soát hen tốt bằng các thuốc kiểm soát hen trong đó chủ yếu là thuốc corticoid dạng hít (inhaled corticosteroid – ICS) [1], [100], [189]. Hiện có ba mức kiểm soát hen đang được sư dụng trong thực hành lâm sàng là kiểm soát tốt, kiểm soát một phần và không kiểm soát2 được xếp loại dựa vào các triệu chứng lâm sàng, nhu cầu sư dụng thuốc cắt cơn và mức độ ảnh hưởng của hen đến hoạt động thể chất của người bệnh [1], [100].
Tuy nhiên, cách đánh giá mức độ kiểm soát như vậy có xu hướng mang tính chủ quan vì dựa hoàn toàn vào lời khai của bệnh nhân. Do vậy mô hình quản lý hen (khởi trị và điều chỉnh thuốc) dựa vào cách đánh giá này có thể dẫn đến những sai lầm do nhận định chủ quan. Để có một cách đánh giá khách quan hơn, nhiều tác giả đã đề xuất mô hình quản lý hen dựa vào các chất chỉ điểm mức độ viêm của đường hô hấp với lý luận rằng điều trị bệnh hen bằng thuốc kháng viêm ICS sẽ chính xác hơn và có hiệu quả cao hơn nếu các chất chỉ điểm viêm được xem xét trong các quyết định điều trị. Hơn nữa, hen là một bệnh lý viêm mạn tính của đường thở và mục tiêu chính của điều trị hen là kiểm soát nền viêm này nên việc sư dụng thêm các chỉ điểm viêm để hướng dẫn điều trị là điều hợp lý [100].
Có nhiều phương pháp xác định tình trạng viêm trong hen trong đó đo nồng độ (hay phân suất) nitric oxide trong hơi thở ra – FeNO (Fractional exhaled nitric oxide) – đã được xem như là công cụ đơn giản nhưng tin cậy nhất trong thực hành lâm sàng và được khuyến cáo sư dụng bởi nhiều hiệp hội chuyên ngành tại nhiều quốc gia [24], [33], [38], [78], [81], [98], [121], [145], [209], [275]. Mặc dù bằng chứng còn mâu thuẫn nhưng nhiều thư nghiệm lâm sàng đã được tiến hành và đã ghi nhận rằng quản lý hen dựa vào FeNO hoặc kết hợp với FeNO cho kết quả tốt hơn mô hình quản lý hiện tại dựa vào triệu chứng và chức năng hô hấp [38], [82], [206], [208].
Ngoài ra, mặc dù GINA khuyến cáo không sư dụng bậc hen trong thực hành lâm sàng từ năm 2006 (thay bằng mô hình quản lý hen dựa vào mức kiểm soát như đã trình bày) nhưng từ 2014 (không thay đổi cho đến nay) GINA đưa ra cách xếp loại độ nặng hen mới dựa vào mức điều trị mà bệnh nhân cần dùng để đạt được kiểm soát hen [99] và trong thực hành lâm sàng, độ nặng của hen3 luôn được đánh giá bên cạnh mức kiểm soát hen như khuyến cáo. FeNO được chứng minh là có liên quan với độ nặng của hen nhưng bằng chứng vẫn còn mâu thuẫn và chưa được tìm hiểu ở người Việt Nam [41], [83], [93], [130], [184], [230], [236], [240], [250], [280]. Tại Việt Nam, FeNO còn tương đối mới nhưng với xu hướng sư dụng rộng rãi trên thế giới, xét nghiệm này cũng đang phát triển tại Việt Nam [4], [3], [10], [23], [30], [31], [80], [186]. Để có thể áp dụng FeNO như là một chỉ điểm hướng dẫn trong mô hình quản lý hen tại Việt Nam thay cho hoặc kết hợp với mô hình sư dụng tình trạng kiểm soát hen hiện hành (đánh giá tình trạng kiểm soát hen theo GINA hay theo bộ câu hoi kiểm soát hen tên là “Trắc nghiệm kiểm soát hen” (Asthma Control Test – viết tắt là ACT) thì việc xem xét liệu FeNO có phản ánh được mức độ kiểm soát và độ nặng của hen hay không là điều cần xác định vì 2 tiêu chí này (mức kiểm soát và độ nặng của hen) đang được sư dụng trong mô hình quản lý hen hiện nay. Đây cũng chính là lý do chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu này với mục đích khảo sát mối liên quan giữa FeNO với các mức kiểm soát và độ nặng của hen theo GINA và xác định điểm cắt của FeNO để nhận biết hen kiểm soát tốt (để giảm thuốc điều trị) và không kiểm soát (để tăng thuốc điều trị). Với mục đích này, câu hoi nghiên cứu được đặt ra như sau: FeNO có phản ánh độ nặng của hen và có liên quan với mức độ kiểm soát hen theo GINA hay không? Điểm cắt của FeNO để xác định hen kiểm soát tốt hay hen không kiểm soát theo GINA như thế nào ở bệnh nhân người lớn tại thành phố Hồ Chí Minh?4
MUC TIÊU NGHIÊN CỨU
(1). Mô tả đặc điểm FeNO của dân số nghiên cứu và xác định mối liên quan giữa FeNO với các đặc điểm của bệnh nhân bao gồm điểm số ACT và hô hấp ký.
(2). Xác định mối liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen theo cách xếp loại của GINA 2017.
(3). Xác định mối liên quan giữa FeNO với các mức kiểm soát hen theo GINA 2017 và theo ACT.
(4). Xác định điểm cắt của FeNO để phân biệt hen kiểm soát tốt và hen không kiểm soát theo GINA 2017 trong lần thăm khám đầu tiên.
(5). Kiểm định lại giá trị của các điểm cắt ở mục tiêu 4 trong lần thăm khám thứ 2 sau 3-6 tháng

MUC LUC
Trang
Lời cảm ơn ……………………………………………………………………………………………… 1
Lời cam đoan…………………………………………………………………………………………… ii
Mục lục………………………………………………………………………………………………….. iii
Bảng các chữ viết tắt ………………………………………………………………………………… v
Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh – Việt ……………………………………………………….. vii
Danh mục các bảng ………………………………………………………………………………….. x
Danh mục các biểu đồ…………………………………………………………………………….. xii
Danh mục các hình…………………………………………………………………………………xiii
MƠ ĐÂU………………………………………………………………………………………………… 1
Chương 1. TÔNG QUAN TAI LIỆU ………………………………………………………5
1.1 Gánh nặng bệnh tật, mô hình quản lý và tình hình kiểm soát hen hiện nay
trên thế giới và tại Việt Nam………………………………………………………………… 5
1.2 Nhu cầu cần thiết của một mô hình quản lý hen có tham khảo tình trạng
viêm của đường hô hấp ……………………………………………………………………… 14
1.3 FeNO và cơ sở của việc sư dụng FeNO trong quản lý bệnh hen……………… 16
1.4 Tại sao cần dung FeNO hỗ trợ quản lý hen trong điều kiện hiện nay? …….. 34
1.5 Các phương pháp đo FeNO hiện nay…………………………………………………… 35
1.6 Các nghiên cứu trước đây có cung hướng nghiên cứu với luận án ………….. 40
Chương 2. ĐÔI TƯƠNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………………43
2.1 Khung khái niệm và hướng nghiên cứu……………………………………………….. 43
2.2 Đối tượng nghiên cứu: ………………………………………………………………………. 45
2.3 Phương pháp nghiên cứu: ………………………………………………………………….. 46
2.4 Vật liệu, phương pháp tiến hành và thu thập số liệu ……………………………… 48
2.5 Phân tích dữ liệu……………………………………………………………………………….. 62
2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ……………………………………………………….. 65
Chương 3. KÊT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………………..67iv
3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu………………………………………………………………. 68
3.2 Mối liên quan giữa FeNO với các đặc điểm của bệnh hen……………………… 82
3.3 Mối liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen ……………………………………… 85
3.4 Liên quan giữa FeNO và mức độ kiểm soát hen …………………………………… 88
3.5 Điểm cắt của FeNO để tiên đoán hen kiểm soát tốt và hen không kiểm
soát …………………………………………………………………………………………………. 91
Chương 4. BÀN LUẬN …………………………………………………………………………97
4.1 Kỹ thuật đo FeNO với máy đo cầm tay Niox Mino ………………………………. 97
4.2 Các đặc điểm dịch tễ và đặc điểm bệnh hen của dân số nghiên cứu ………… 99
4.3 Các mối liên quan giữa FeNO và các đặc điểm chung của bệnh hen……… 108
4.4 Liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen………………………………………….. 117
4.5 Liên quan giữa FeNO và tình trạng kiểm soát hen ………………………………. 120
4.6 Điểm cắt của FeNO và tính ổn định của các điểm cắt này trong tiên đoán
hen kiểm soát tốt hay hen không kiểm soát ……………………………………….. 123
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………………. 128
KIẾN NGHỊ ………………………………………………………………………………………… 129
Danh mục các công trình nghiên cứu liên quan của tác giả………………………………
Tài liệu tham khảo………………………………………………………………………………………
Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu………………………………………………………………
Phụ lục 2: Bảng đồng ý tham gia nghiên cứu …………………………………………………
Phụ lục 3: Bảng câu hoi đánh giá mức độ kiểm soát hen (ACT) ………………………
Phụ lục 4: Máy đo FeNO và các hình ảnh đo FeNO ……………………………………….
Phụ lục 5: Máy đo hô hấp ký và mẫu báo cáo kết quả hô hấp ký………………………
Phụ lục 6: Kết quả phân tích ANOVA Post hoc về khác biệt FeNO giữa các
nhóm bệnh nhân khác nhau…………………………………………………………………….
Phụ lục 7: Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh………..
Phụ lục 8: Danh sách bệnh nhân …………………………………………………………………..
Phụ lục 9: Danh sách nhân viên hỗ trợ thu thập số liệu…………………………………..

DANH MUC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1 Mục tiêu điều trị hen theo GINA………………………………………………….. 8
Bảng 1.2 Tiếp cận từng bước trong điều trị hen theo GINA ………………………….. 8
Bảng 1.3 Phân độ nặng của hen theo GINA 2005 ………………………………………… 9
Bảng 1.4 Phân loại độ nặng của hen theo GINA 2014-2017………………………… 11
Bảng 1.5 Đánh giá kiểm soát hen ở người lớn, thiếu niên và trẻ 6-11 tuổi theo
GINA 2017……………………………………………………………………………… 12
Bảng 1.6 Đặc điểm và tác động của các loại enzyme NOS cơ hữu (cNOS) và
NOS cảm ứng (iNOS)………………………………………………………………. 19
Bảng 1.7 Giá trị chẩn đoán hen theo các tình huống lâm sàng……………………… 26
Bảng 1.8 Đặc điểm của các loại máy đo FeNO hiện nay …………………………….. 36
Bảng 2.1 Phân loại độ nặng của hen theo GINA 2017 ………………………………… 51
Bảng 2.2 Xếp loại tiêu chuẩn chất lượng và khuyến cáo áp dụng lâm sàng kết
quả hô hấp ký theo ATS/ERS ……………………………………………………. 61
Bảng 2.3 Các biến số nghiên cứu……………………………………………………………… 62
Bảng 3.1 Đặc điểm cơ bản của các nhóm đối tượng nghiên cứu…………………… 69
Bảng 3.2 Phân bố thời gian mắc bệnh hen của bệnh nhân hen trong nhóm
nghiên cứu………………………………………………………………………………. 70
Bảng 3.3 Các yếu tố khởi phát cơn hen …………………………………………………….. 71
Bảng 3.4 Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng bất thường ………………………… 72
Bảng 3.5 Thuốc bệnh nhân đang sư dụng………………………………………………….. 73
Bảng 3.6 Đặc điểm hô hấp ký của bệnh nhân hen đang và ngưng điều trị với
thuốc kiểm soát hen …………………………………………………………………. 76
Bảng 3.7 So sánh mức trung bình FeNO giữa các phân nhóm bệnh nhân khác
nhau……………………………………………………………………………………….. 82xi
Bảng 3.8 Mối tương quan giữa FeNO và các chỉ số hô hấp ký…………………….. 83
Bảng 3.9 Mức FeNO trung bình ở các nhóm bệnh nhân có mức %FEV1,
FEV1/FVC, %PEF và % FEF25-75 khác nhau ……………………………….. 84
Bảng 3.10 Khác biệt về các yếu tố dịch tễ, đặc điểm bệnh hen và FeNO giữa 3
nhóm bệnh nhân có độ nặng của hen khác nhau theo GINA …………. 86
Bảng 3.11 Sự khác biệt về các yếu tố dịch tễ, bệnh hen và FeNO giữa 3 nhóm
bệnh nhân có mức kiểm soát hen khác nhau theo GINA ………………. 89
Bảng 3.12 Mối liên quan giữa FeNO và 3 mức kiểm soát hen theo ACT………. 90
Bảng 3.13 Điểm cắt của FeNO và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định
hen không kiểm soát theo GINA ……………………………………………….. 93
Bảng 3.14 Điểm cắt của FeNO và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định
hen kiểm soát tốt theo GINA …………………………………………………….. 95
Bảng 3.15 Các giá trị chẩn đoán trong tiên đoán hen kiểm soát tốt và không
kiểm soát theo GINA với điểm cắt FeNO=25 ppb và 50 ppb ………… 96
Bảng 4.1 Hệ số tương quan (r) giữa điểm số ACT và FeNO trong một số
nghiên cứu…………………………………………………………………………….. 116
Bảng 4.2 Mức FeNO trung bình giữa các nhóm có mức kiểm soát hen khác
nhau theo GINA ở một vài nghiên cứu……………………………………… 121
Bảng 4.3 Mức FeNO trung bình giữa các nhóm có mức kiểm soát hen khác
nhau theo ACT ở một vài nghiên cứu……………………………………….. 123
Bảng 4.4 Điểm cắt và giá trị của điểm cắt này trong việc phát hiện hen kiểm
soát tốt hay không kiểm soát trong một số nghiên cứu ……………….. 124
Bảng 4.5 So sánh tính giá trị của các điểm cắt qua 2 lần thăm khám…………… 126xii
DANH MUC CÁC BIỂU ĐÔ
Trang
Biểu đồ 1.1 Phân tích gộp về độ nhạy của FeNO trong chẩn đoán hen. ………… 27
Biểu đồ 1.2 Phân tích gộp về độ đặc hiệu của FeNO trong chẩn đoán hen…….. 28
Biểu đồ 3.1 Diễn biến và số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu ……………… 67
Biểu đồ 3.2 Mức điều trị (bước điều trị theo GINA 2017) bệnh nhân đang thực
sự áp dụng…………………………………………………………………………… 73
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ độ nặng của hen theo GINA 2017…………………………………… 74
Biểu đồ 3.4 Phân loại mức kiểm soát hen theo GINA 2017…………………………. 75
Biểu đồ 3.5 Mức kiểm soát hen theo ACT ………………………………………………… 77
Biểu đồ 3.6 So sánh FeNO trung bình ở 3 nhóm đối tượng: bệnh nhân hen
đang điều trị, bệnh nhân hen ngưng điều trị và người bình thường78
Biểu đồ 3.7 Biểu đồ phân bố tần suất (histogram) FeNO ở nhóm bệnh nhân
hen đang điều trị ………………………………………………………………….. 79
Biểu đồ 3.8 Biểu đồ phân bố tần suất (histogram) logFeNO ở nhóm bệnh nhân
hen đang điều trị. …………………………………………………………………. 80
Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân có các mức FeNO khác nhau theo hội Lồng ngực
Hoa Kỳ (ATS)……………………………………………………………………… 81
Biểu đồ 3.10 Biểu đồ phân tán mô tả mối tương quan giữa FeNO và ACT……. 85
Biểu đồ 3.11 So sánh FeNO trung bình giữa các bệnh nhân có độ nặng hen
khác nhau, bệnh nhân hen ngưng trị và người bình thường……….. 87
Biểu đồ 3.12 So sánh FeNO trung bình giữa các bệnh nhân có mức kiểm soát
hen khác nhau, bệnh nhân hen ngưng trị và người bình thường …. 91xiii
DANH MUC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1 Ba loại enzyme NO synthase ……………………………………………………… 17
Hình 1.2 Mô hình tổng hợp và điều hòa nitric oxide trong hệ hô hấp……………. 21
Hình 1.3 Tóm tắt nguồn gốc NOS, số lượng NO và tác động sinh lý và bệnh lý
của NO trên đường thở …………………………………………………………….. 22
Hình 1.4 Ba loại máy đo FeNO hiện nay gồm A. Máy đo quang hóa, B. Máy
đo điện hóa và C. Máy đo laser Niox Mino là máy đo loại điện hóa. 36
Hình 2.1 Tính ổn định của phép đo FeNO với dụng cụ Niox Mino được phân
tích Bland-Altman giữa 2 lần đo………………………………………………… 53
Hình 2.2 Hình minh họa các thể tích đo được trong giai đoạn hít chậm để đo
dung tích sống (VC)…………………………………………………………………. 58
Hình 2.3 Giản đồ đường cong lưu lượng – thể tích bệnh nhân cần đo để có các
thể tích và lưu lượng cần đo trong giai đoạn đo dung tích sống gắng
sức (FVC)……………………………………………………………………………….. 59
Hình 2.4 Giản đồ đường cong thể tích – thời gian với tiêu chuẩn thời gian thở
ra và giai đoạn bình nguyên………………………………………………………. 60
Hình 3.1 Diện tích dưới đường cong ROC trong tiên đoán hen “không kiểm
soát” theo GINA ……………………………………………………………………… 92
Hình 3.2 Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO trong tiên đoán “hen kiểm
soát tốt” theo GINA …………………………………………………………………. 94