Khảo sát giá trị của xét nghiệm HE4 và CA125 trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư biểu mô buồng trứng

Luận án tiến sĩ y học Khảo sát giá trị của xét nghiệm HE4 và CA125 trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư biểu mô buồng trứng.Theo GLOBOCAN 2020, bệnh lý ung thư buồng trứng đứng hàng thứ 19 trên thế giới, mỗi năm Việt Nam có khoảng 1.404 trường hợp mới mắc và 923 ca tử vong [64]. Trong đó, ung thư biểu mô buồng trứng là thể thường gặp nhất của ung thư buồng trứng và có tỷ lệ khoảng 20% trên dân số u hạ vị [3]. Ung thư biểu mô buồng trứng là căn bệnh ung thư vùng hạ vị nguy hiểm nhưng bệnh nhân thường khó nhận biết ở giai đoạn đầu do bệnh diễn tiến âm thầm, triệu chứng không rõ ràng nên hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán thường ở giai đoạn cuối dẫn đến tỷ lệ tử vong cao. Do vậy các liệu pháp chẩn đoán và điều trị tiên tiến bệnh lý ung thư biểu mô buồng trứng luôn là vấn đề nghiên cứu cần thiết và được quan tâm sâu rộng.

Việc chẩn đoán và điều trị ung thư buồng trứng trong những năm qua đạt được nhiều tiến bộ, nhưng kết quả chỉ khoảng 30% người bệnh ung thư buồng trứng sống thêm 5 năm sau điều trị. Chẩn đoán sớm bản chất khối u buồng trứng sẽ giúp bệnh nhân được điều trị sớm cũng như theo dõi và tiên lượng tái phát tốt hơn. Phương pháp chẩn đoán cho những bệnh nhân có khối u vùng chậu thường khó khăn, đặc biệt là chẩn đoán phân biệt ác tính hay lành tính thì đòi hỏi phải kiểm tra bằng mô học xâm lấn. Hiện nay, có nhiều dấu ấn sinh học giúp chẩn đoán và tiên lượng ung thư buồng trứng, trong đó dấu ấn CA125 và HE4 huyết thanh đã được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên độ đặc hiệu của CA125 có giới hạn vì nó có thể tăng nồng độ trong một loạt các bệnh lý lành tính khác như lạc nội mạc tử cung, nang buồng trứng xuất huyết và các bệnh lý viêm nhiễm vùng chậu…[138]. Trong khi đó HE4 là một dấu ấn sinh học được ghi nhận là có thể khắc phục được khuyết điểm nói trên của CA125. HE4 và CA125 cao gợi ý chẩn đoán ung thư buồng trứng trong khi CA1252 tăng mà HE4 không tăng sẽ cho thấy một tình trạng lành tính, nếu HE4 tăng cao trong huyết thanh mà CA125 lại bình thường thì càng gợi ý có sự hiện diện của UTBT [89]. Ngoài ra, sự kết hợp cả 2 xét nghiệm HE4 và CA125 là chỉ số ROMA còn giúp tính chỉ số nguy cơ ác tính của u buồng trứng, từ đó góp phần lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp [89]. Tuy nhiên theo y học chứng cứ thì các nghiên cứu ở nước ngoài vẫn chưa thống nhất với nhau về giá trị của CA125, HE4, ROMA cũng như giá trị của CA125 và HE4 trong tiên lượng UTBT tái phát [61], [81], [89], [120], [130]… Tại Việt Nam, hiện nay chỉ có một số ít đề tài nghiên cứu về giá trị chẩn đoán của CA125, HE4 và ROMA với các kết quả chưa hằng định và thống nhất với nhau [4], [8], [13], [16], [17]. Năm 2010, tác giả Võ Thanh Nhân đã nghiên cứu về vai trò của HE4, tuy nhiên nghiên cứu này chỉ thực hiện trên cỡ mẫu nhỏ nên chưa đủ tin cậy để xác định chính xác độ nhạy và độ đặc hiệu cho một xét nghiệm chẩn đoán [13]. Năm 2012, tác giả Phạm Thị Diệu Hà ghi nhận HE4 có độ đặc hiệu cao hơn so với CA125, việc sử dụng kết hợp hai xét nghiệm là ROMA có giá trị hơn so với việc sử dụng hai xét nghiệm riêng lẻ [4]. Nhưng nghiên cứu của tác giả Tô Thị Thục Trang năm 2014 ghi nhận giá trị của ROMA thấp hơn chưa đạt mức ý nghĩa so với sử dụng HE4 đơn thuần [17].
Bên cạnh đó, đến thời điểm hiện tại thì vẫn chưa có đề tài nghiên cứu nào về giá trị tiên lượng tái phát UTBT của hai dấu ấn sinh học này. Như vậy, vẫn còn câu hỏi cần giải đáp là liệu CA125, HE4 và ROMA có giá trị như thế nào trong việc chẩn đoán cũng như tiên lượng tái phát UTBT. Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát giá trị của xét nghiệm HE4 và CA125 trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư biểu mô buồng trứng” nhằm xác định dấu ấn sinh học có giá trị, góp phần trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng UTBT.3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát: Khảo sát giá trị xét nghiệm HE4 và CA125 trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư biểu mô buồng trứng.
Mục tiêu cụ thể:
1. Khảo sát giá trị của xét nghiệm HE4 và CA125 trong chẩn đoán ung thư biểu mô buồng trứng.
2. Xác định mối tương quan giữa nồng độ của HE4, CA125 với tuổi, tình trạng kinh nguyệt, giai đoạn lâm sàng, kích thước khối u và phân độ mô học ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng.
3. Khảo sát sự thay đổi nồng độ của CA125 và HE4 sau phẫu thuật và giá trị của hai xét nghiệm này trong tiên lượng tái phát ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng

MỤC LỤC
Trang
Lời cam đoan
Danh mục viết tắt và thuật ngữ Anh Việt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình, biểu đồ, sơ đồ
MỞ ĐẦU ……………………………………………………………………………………………. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 4
1.1. Đại cương về ung thư buồng trứng …………………………………………………… 4
1.1.1. Giải phẫu, chức năng buồng trứng …………………………………………. 4
1.1.2. Dịch tễ học ung thư buồng trứng ……………………………………………. 5
1.1.3. Cơ chế di căn của ung thư buồng trứng…………………………………… 6
1.1.4. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ của ung thư buồng trứng …… 8
1.1.5. Chẩn đoán ung thư buồng trứng …………………………………………….. 9
1.1.6. Điều trị ung thư buồng trứng ……………………………………………….. 11
1.1.7. Tiên lượng bệnh ung thư buồng trứng …………………………………… 12
1.2. Dấu ấn sinh học CA125 và HE4 trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư
buồng trứng ……………………………………………………………………………………….. 13
1.2.1. Dấu ấn sinh học CA125 ……………………………………………………… 13
1.2.2. Dấu ấn sinh học HE4 ………………………………………………………….. 21
1.2.3. ROMA………………………………………………………………………………. 34
1.3. Các nghiên cứu trong và ngoài nước về các dấu ấn sinh học trong chẩn
đoán ung thư buồng trứng ……………………………………………………………………. 35
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 38
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………. 38
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………. 382.2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh……………………………………………………….. 38
2.2.1. Tiêu chuẩn loại trừ……………………………………………………………. 38
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………… 38
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ………………………………………………………………………. 38
2.5. Xác định các biến số nghiên cứu ……………………………………………………. 39
2.5.1. Tuổi………………………………………………………………………………… 39
2.5.2. Tình trạng mãn kinh………………………………………………………….. 39
2.5.3. Phân loại giai đoạn ung thư buồng trứng theo FIGO …………….. 40
2.5.4. Các type mô học khối u buồng trứng…………………………………… 41
2.5.5. Phân độ mô học ung thư ……………………………………………………. 42
2.5.6. Kích thước khối u …………………………………………………………….. 42
2.5.7. CA125…………………………………………………………………………….. 42
2.5.8. HE4 ………………………………………………………………………………… 46
2.5.9. ROMA…………………………………………………………………………….. 49
2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu……………………………… 50
2.6.1. Phương pháp chọn mẫu …………………………………………………….. 50
2.6.2. Công cụ đo lường, thu thập số liệu……………………………………… 50
2.7. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………………. 50
2.7.1. Chọn mẫu ung thư biểu mô buồng trứng……………………………… 50
2.7.2. Chọn mẫu u lành buồng trứng ……………………………………………. 51
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ………………………………………………………. 53
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………………… 54
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………. 55
3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu……………………………………………………………… 55
3.1.1. Tuổi ………………………………………………………………………………… 55
3.1.2. Tình trạng kinh nguyệt………………………………………………………. 563.1.3. Nồng độ CA125, HE4 trong u lành và UTBMBT…………………. 57
3.1.4. Giai đoạn bệnh theo phân loại FIGO…………………………………… 58
3.1.5. Phân độ mô học của khối u………………………………………………… 59
3.1.6. Kích thước khối u……………………………………………………………… 59
3.2. Giá trị xét nghiệm HE4, CA125 và ROMA trong chẩn đoán ung thư biểu
mô buồng trứng. …………………………………………………………………………………. 60
3.3. Mối tương quan giữa nồng độ HE4, CA125 với các yếu tố liên quan …. 64
3.3.1. Tương quan giữa CA125, HE4 với tuổi……………………………….. 64
3.3.2. Tương quan giữa CA125, HE4 với tình trạng kinh nguyệt …….. 68
3.3.3. Mối tương quan giữa CA125, HE4 và giai đoạn bệnh theo phân
loại FIGO…………………………………………………………………………………………… 70
3.3.4. Mối tương quan giữa CA125, HE4 và phân độ mô học khối u.. 71
3.3.5. Mối tương quan giữa CA125, HE4 và kích thước khối u……….. 72
3.4. Sự thay đổi nồng độ của CA125, HE4 sau phẫu thuật và giá trị tiên lượng
tái phát ung thư biểu mô buồng trứng……………………………………………………. 74
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN………………………………………………………………….. 82
4.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu……………………………………………………………… 82
4.1.1. Tuổi ………………………………………………………………………………… 82
4.1.2. Tình trạng mãn kinh………………………………………………………….. 83
4.1.3. Giai đoạn bệnh theo phân loại FIGO…………………………………… 84
4.1.4. Phân độ mô học của khối u………………………………………………… 85
4.1.5. Nồng độ CA125, HE4 trong u lành và UTBMBT…………………. 86
4.2. Giá trị xét nghiệm HE4, CA125 và ROMA trong chẩn đoán ung thư biểu
mô buồng trứng. …………………………………………………………………………………. 86
4.3. Mối tương quan giữa nồng độ HE4, CA125 với các yếu tố liên quan …. 96
4.3.1. CA125, HE4 với tuổi ………………………………………………………… 964.3.2. CA125, HE4 với tình trạng kinh nguyệt………………………………. 97
4.3.3. Mối tương quan giữa CA125, HE4 và giai đoạn bệnh …………… 98
4.3.4. Mối tương quan giữa CA125, HE4 và phân độ mô học ……….. 100
4.3.5. Mối tương quan giữa CA125, HE4 và kích thước khối u……… 101
4.4. Sự thay đổi nồng độ của CA125 và HE4 sau phẫu thuật và giá trị tiên
lượng tái phát UTBMBT……………………………………………………………………. 102
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 108
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 110
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Phân loại giai đoạn lâm sàng FIGO………………………………………….. 40
Bảng 2.2. Tính độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán
âm………………………………………………………………………………………… 53
Bảng 3.1. Nồng độ CA125 trong u lành và UTBMBT ………………………………. 57
Bảng 3.2. Nồng độ HE4 trong u lành và UTBMBT ………………………………….. 57
Bảng 3.3. Tỷ lệ giai đoạn bệnh ung thư biểu mô buồng trứng theo phân loại
FIGO ……………………………………………………………………………………. 58
Bảng 3.4. Tỷ lệ phân độ mô học của khối u……………………………………………… 59
Bảng 3.5. Tỷ lệ kích thước khối u…………………………………………………………… 59
Bảng 3.6. Tần số bệnh ung thư biểu mô buồng trứng và u lành theo ngưỡng
cắt CA125 …………………………………………………………………………….. 60
Bảng 3.7. Tần số bệnh ung thư biểu mô buồng trứng và u lành theo ngưỡng
cắt HE4…………………………………………………………………………………. 60
Bảng 3.8. Tần số bệnh ung thư biểu mô buồng trứng và u lành theo ngưỡng cắt
ROMA………………………………………………………………………………….. 61
Bảng 3.9. Diện tích dưới đường cong ROC của HE4, CA125 và ROMA ….62
Bảng 3.10. So sánh các giá trị chẩn đoán ung thư buồng trứng của HE4, CA125
và ROMA …………………………………………………………………………… 63
Bảng 3.11. Tương quan giữa nồng độ CA125 và tuổi ở bệnh nhân u lành ….. 64
Bảng 3.12. Tương quan giữa nồng độ CA125 và nhóm tuổi ở bệnh nhân ung
thư biểu mô buồng trứng……………………………………………………….. 65
Bảng 3.13. Tương quan giữa nồng độ HE4 và nhóm tuổi ở bệnh nhân u lành..66
Bảng 3.14. Tương quan giữa nồng độ HE4 và nhóm tuổi ở bệnh nhân ung thưbuồng trứng…………………………………………………………………………. 67
Bảng 3.15. Tương quan giữa nồng độ CA125 và tình trạng kinh nguyệt ở bệnh
nhân u lành………………………………………………………………………….. 68
Bảng 3.16. Tương quan giữa nồng độ CA125 và tình trạng kinh nguyệt ở bệnh
nhân ung thư biểu mô buồng trứng…………………………………………. 68
Bảng 3.17. Tương quan giữa nồng độ HE4 và tình trạng kinh nguyệt ở bệnh
nhân u lành………………………………………………………………………….. 69
Bảng 3.18. Tương quan giữa nồng độ HE4 và tình trạng kinh nguyệt ở bệnh
nhân ung thư buồng trứng……………………………………………………… 69
Bảng 3.19. Nồng độ CA125 và giai đoạn bệnh………………………………………… 70
Bảng 3.20. Nồng độ HE4 và giai đoạn bệnh……………………………………………. 70
Bảng 3.21. Nồng độ CA125 và phân độ mô học ……………………………………… 71
Bảng 3.22. Nồng độ HE4 và phân độ mô học………………………………………….. 71
Bảng 3.23. Sự tương quan giữa nồng độ CA125 với kích thước khối u ở bệnh
nhân u lành………………………………………………………………………….. 72
Bảng 3.24. Sự tương quan giữa nồng độ CA125 với kích thước khối u ở bệnh
nhân ung thư biểu mô buồng trứng…………………………………………. 72
Bảng 3.25. Sự tương quan giữa nồng độ HE4 và kích thước khối u ở bệnh nhân
u lành ………………………………………………………………………………….73
Bảng 3.26. Sự tương quan giữa nồng độ HE4 và kích thước khối u ở bệnh nhân
ung thư buồng trứng ………………………………………………………………73
Bảng 3.27. Nồng độ trung bình CA125, HE4 sau 01 tháng phẫu thuật cắt khối
u và hóa trị liệu ……………………………………………………………………..74
Bảng 3.28. Nồng độ trung bình CA125, HE4 sau 03 tháng phẫu thuật cắt khối
u và hóa trị liệu ……………………………………………………………………..74
Bảng 3.29. Nồng độ trung bình CA125, HE4 sau 06 tháng phẫu thuật cắt khốiu và hóa trị liệu ……………………………………………………………………. 75
Bảng 3.30. Nồng độ trung bình CA125, HE4 sau 12 tháng phẫu thuật cắt khối
u và hóa trị liệu ……………………………………………………………………. 75
Bảng 3.31. Nồng độ trung bình CA125, HE4 sau phẫu thuật 01 tháng ở hai
nhóm không tái phát và tái phát ……………………………………………. 78
Bảng 3.32. Nồng độ trung bình CA125, HE4 sau phẫu thuật 03 tháng ở hai
nhóm không tái phát và tái phát ……………………………………………. 78
Bảng 3.33. Nồng độ trung bình CA125, HE4 sau phẫu thuật 06 tháng ở hai
nhóm không tái phát và tái phát ……………………………………………. 79
Bảng 3.34. Nồng độ trung bình CA125, HE4 sau phẫu thuật 12 tháng ở hai
nhóm không tái phát và tái phát ……………………………………………. 79
Bảng 3.35. Tương quan giữa nồng độ trung bình CA125, HE4 với tình trạng
tái phát sau phẫu thuật 01 tháng ………………………………………….. 80
Bảng 3.36. Tương quan giữa nồng độ trung bình CA125, HE4 với tình trạng
tái phát sau phẫu thuật 03 tháng ………………………………………….. 80
Bảng 3.37. Tương quan giữa nồng độ trung bình CA125, HE4 với tình trạng
tái phát sau phẫu thuật 06 tháng ………………………………………….. 81
Bảng 3.38.
Bảng 4.1.
Tương quan giữa nồng độ trung bình CA125, HE4 với tình trạng
tái phát sau phẫu thuật 12 tháng ………………………………………….. 81
Bảng so sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của CA125, HE4 và
ROMA………………………………………………………..…..95DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Trang
Hình 1.1. Cấu trúc phân tử CA125 ……………………………………………………… 13
Hình 1.2. Mô hình di căn phúc mạc của khối u buồng trứng ………………….. 16
Hình 1.3. Cấu trúc gen tổng hợp HE4 …………………………………………………. 23
Hình 3.1. Diện tích dưới đường cong ROC của CA125, HE4 và ROMA … 62
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo độ tuổi……………………………………………. 55
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo tình trạng kinh nguyệt ……………………… 56
Biểu đồ 3.3 Sự thay đổi nồng độ của CA125 sau phẫu thuật cắt bỏ khối u và
hóa trị liệu …………………………………………………………………………. 76
Biểu đồ 3.4. Sự thay đổi nồng độ của HE4 sau phẫu thuật cắt bỏ khối u và hóa
trị liệu ……………………………………………………………………………….. 77
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ……………………………………………………………….. 5