Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp.Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) gồm nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. HCMVC là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau [5].Ở Châu Âu, theo công bố thống kê năm 2018: có 29,4 triệu người mắc bệnh mạch vành; mỗi năm có 5,5 triệu ca bệnh mạch vành mới; 1,7 triệu người tử vong do bệnh mạch vành, chiếm khoảng 20% tổng số ca tử vong [153]. ỞMỹ, theo công bố thống kê năm 2019: số người bị bệnh mạch vành là 18,2 triệu;mỗi năm có hơn 1 triệu ca được chẩn đoán xác định HCMVC (hơn 70% số này là nhồi máu cơ tim); cứ 40 giây lại có 1 ca nhồi máu cơ tim, tỉ lệ người bị nhồi máu cơ tim chiếm 3,0% dân số từ 20 tuổi; hàng năm có khoảng 400.000 ngườichết vì bệnh mạch vành, trong đó có hơn 100.000 chết vì nhồi máu cơ tim [23].

Ở Việt Nam, tới nay chưa có con số thống kê đầy đủ về số người mắc HCMVC cũng như tỉ lệ tử vong của bệnh này, tuy nhiên, NMCT được xác định là 1 trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu tại các bệnh viện ở Việt Nam [4].Sử dụng clopidogrel kết hợp với aspirin trong điều trị HCMVC góp phầngiảm đáng kể tỉ lệ biến cố tim mạch nặng (tử vong, nhồi máu cơ tim tái phát, độtquỵ não) của bệnh này [33, 37, 129, 163]. Vì vậy, clopidogrel được Hội Timmạch học Châu Âu, Mỹ, cũng như Việt Nam khuyến cáo sử dụng trong điều trịHCMVC [12, 93, 156]. Điều này góp phần làm giảm số ca nhồi máu cơ tim3,3%/năm, giảm số ca tử vong do bệnh mạch vành khoảng 1%/năm ở Mỹ [23].Clopidogrel là tiền thuốc, khi vào cơ thể được chuyển hóa qua CytochromP450 ở gan thành dẫn chất thiol có hoạt tính của clopidogrel, trong đó có vai tròquan trọng của CYP2C19. Chất chuyển hóa có hoạt tính này có tác dụng ức chếchọn lọc và không hồi phục các thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, từ đó, ứcchế sự hoạt hóa tiểu cầu gây bởi ADP, ngăn ngừa kết tập tiểu cầu [131].Sự thay đổi kiểu hình CYP2C19 có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết2 tập tiểu cầu của clopidogrel. Ở người mang kiểu hình chuyển hóa trung bình hoặc kém (IM/PM), hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel bị giảm và nguy cơ kháng clopidogrel tăng, cũng như tăng nguy cơ biến cố tim mạch trên bệnh nhân mạch vành sử dụng clopidogrel [35, 80]. Phân bố kiểu hình CYP2C19 mang yếu tố chủng tộc, tỉ lệ người có kiểu hình IM/PM ở người ĐôngÁ (khoảng 55%) cao hơn 2 lần so với người Châu Âu, Bắc Mỹ và Châu Phi (25 – 30%) [142].
Bên cạnh đó, một số nghiên cứu cũng chỉ ra các yếu tố khác (ngoài đa hình gen CYP2C19) có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel như: thuốc lá, nhóm thuốc chẹn bơm proton, béo phì, tuổi… [32, 97, 140]. Trong khi đó, các nghiên cứu về đa hình gen CYP2C19 và các yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC người Việt Nam vẫn còn hạn chế. Vì vậy, đề tài:
“Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp” được thực hiện với 2 mục tiêu sau:
1. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103
2. Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………………………..1
Chương 1. TỔNG QUAN……………………………………………………………………………………3
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP…………………………………3
1.1.1. Khái niệm…………………………………………………………………………………………..3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh…………………………………………………………………………………3
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng…………………………………………………..3
1.1.4. Điều trị ………………………………………………………………………………………………4
1.2. TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU……………………………………………………4
1.2.1. Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối……………………………………..4
1.2.2. Cơ chế tác dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu……………………………………8
1.2.3. Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu…………………………………………….8
1.3. TỔNG QUAN VỀ CLOPIDOGREL…………………………………………………………11
1.3.1. Dược động học………………………………………………………………………………….11
1.3.2. Dược lực học…………………………………………………………………………………….13
1.3.3. Kháng clopidogrel …………………………………………………………………………….14
1.3.4. Khuyến cáo sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp..15
1.4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU
CẦU CỦA CLOPIDOGREL ………………………………………………………………………….18
1.4.1. Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu
của clopidogrel…………………………………………………………………………………………..18
1.4.2. Các yếu tố khác ngoài đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu quả chống
kết tập tiểu cầu của clopidogrel ……………………………………………………………………28Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………..34
2.1. ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ……………….34
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………………..34
2.1.2. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu…………………………………………………….35
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………………………………………………..35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………………………..35
2.2.2. Quy trình nghiên cứu …………………………………………………………………………37
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU …………………………………………………………………….50
2.3.1. Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội
chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103 ……………………………………………50
2.3.2. Mục tiêu 2: Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu
tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp …………………………………………………………………………………………..51
2.4. MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU…………………….52
2.4.1. Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp…………………………………………………..52
2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch…………………………………53
2.4.3. Kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19 ………………………………………………………54
2.4.4. Liều nạp, liều duy trì………………………………………………………………………….54
2.4.5. Kháng clopidogrel …………………………………………………………………………….55
2.4.6. Biến cố tim mạch………………………………………………………………………………55
2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU ……………………………………………………………………………………56
2.5.1. Thống kê mô tả …………………………………………………………………………………56
2.5.2. Một số kiểm định thống kê sử dụng trong nghiên cứu……………………………56
2.6. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU…………………………………………………………57
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………………………..58
3.1. PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ
HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 …………………58
3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu …………………………………………..58
3.1.2. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu
cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp…………………………………………………..613.1.3. Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp …………………………………………………………………………………………..64
3.1.4. Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp …………………………………………………………………………………………..67
3.2. PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ
YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL
TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP……………………………………71
3.2.1. Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu
cầu của clopidogrel …………………………………………………………………………………….71
3.2.2. Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến
kháng clopidogrel ………………………………………………………………………………………82
3.2.3. Một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng
30 ngày sau khi xuất viện ……………………………………………………………………………87
Chương 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………………………………….88
4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI
CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 ………………………..88
4.1.1. Về đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu……………………………………….88
4.1.2. Về thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu
trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ………………………………………………………..89
4.1.3. Về các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch
vành cấp ……………………………………………………………………………………………………93
4.1.4. Về hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp …………………………………………………………………………………………..98
4.2. VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ
ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG
ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP……………………………………………….102
4.2.1. Về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu
của clopidogrel…………………………………………………………………………………………102
4.2.2. Về xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng
đến kháng clopidogrel……………………………………………………………………………….1124.2.3. Về một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong
vòng 30 ngày sau khi xuất viện ………………………………………………………………….115
4.3. MỘT SỐ HẠN CHẾ TRONG NGHIÊN CỨU CỦA CHÚNG TÔI…………….119
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………….120
ĐÓNG GÓP MỚI, Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC