Nghiên cứu đặc điểm di căn hạch và kết quả điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II, III

Luận án tiến sĩ y học  Nghiên cứu đặc điểm di căn hạch và kết quả điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II, III.Ung thư hắc tố da (UTHTD) là bệnh lý ác tính của tế bào hắc tố, thuộc loại ung thư có độ ác tính cao, biểu hiện khối u tiến triển nhanh, màu đen, hay di căn sớm theo đường bạch huyết vào hạch khu vực và đường tĩnh mạch 1,2. Tế bào (TB) hắc tố có chức năng sản sinh sắc tố melanin, sự biến đổi khối u của các tế bào hắc tố có nguồn gốc từ mào thần kinh là nguyên nhân gây ra ung thư hắc tố da 3,4. Trên cơ thể, tế bào hắc tố phân bố chủ yếu ở lớp đáy của da khoảng 90%, số còn lại gặp ở hệ thống niêm mạc, màng não, võng mạc mắt, niêm mạc đường sinh dục, đại trực tràng, ống hậu môn 4-9.
Tỷ lệ mắc ung thư hắc tố da trên toàn thế giới đang gia tăng đều đặn hàng năm, từ 4-6%, trong vài thập kỷ qua, tốc độ khá nhanh so với nhiều loại ung thư (UT) khác 10. Năm 2020, tổ chức Y tế Thế giới ước tính khoảng 325.000 trường hợp mắc mới và có khoảng 57.000 trường hợp tử vong do ung thư hắc tố da 1,11. Ung thư hắc tố da thường gặp ở người da trắng, có xu hướng phổ biến ở các nước phát triển vùng Bắc Âu, Bắc Mỹ, Úc và New Zealand 12,13. Năm 2021, tại Mỹ, theo Hiệp hội phòng chống ung thư Mỹ (AJCC) ước tính khoảng 106.110 trường hợp mắc mới và khoảng 7.180 trường hợp tử vong do ung thư hắc tố da 1,14. Ở Việt Nam, số bệnh nhân (BN) đến khám bệnh và điều trị tại Bệnh viện K tăng lên hàng năm. Do những hiểu biết về căn bệnh này còn hạn chế nên phần lớn (82,8%) bệnh nhân đến khám và điều trị ở giai đoạn II, III, không có bệnh nhân nào ở giai đoạn I, số ít bệnh nhân ở giai đoạn IV chỉ điều trị triệu chứng 15.

Đặc điểm di căn hạch của ung thư hắc tố da khá đặc biệt so với một số loại ung thư khác. Bệnh hay di căn và di căn khá sớm theo đường bạch huyết đến hạch khu vực, di căn theo đường máu đến phổi, gan, não, dưới da. Nhiều trường hợp mặc dù khối u nguyên phát có kích thước rất nhỏ, khó phát hiện nhưng đã có di căn hạch khá lớn 2,16,17. Đa phần bệnh nhân đến khám bệnh do2 có hạch to mà không biết mình có khối u, nốt ruồi, đặc biệt là u gan bàn chân.
Một số phẫu thuật viên đã mổ cắt bỏ khối hạch to với chẩn đoán là khối u mà không phát hiện khối u nguyên phát ở gan bàn chân hoặc kín đáo ở da 15. Phẫu thuật (PT) là phương pháp điều trị chủ yếu khi bệnh ở giai đoạn tại chỗ,tại vùng. Bên cạnh đó, các yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị đã được đưa ra trong nhiều nghiên cứu về ung thư hắc tố da ở nước ngoài, một số tác giả cho rằng độ dày khối u nguyên phát là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất 18-24.
Các yếu tố khác bao gồm vị trí khối u, giai đoạn bệnh, số hạch khu vực di căn, típ mô bệnh học, xâm lấn Clark, nhân vệ tinh, loét khối u, giai đoạn phát triển, tỷ lệ nhân chia, lympho xâm nhập u và u xâm nhập bạch mạch cũng là các yếu tố tiên lượng quan trọng, ảnh hưởng tới kết quả điều trị 18,20-33.
Ở Việt Nam, công trình nghiên cứu về ung thư hắc tố da rất ít. Các nghiên cứu này mới chỉ đề cập đến khía cạnh dịch tễ học, lâm sàng, mô bệnh học của ung thư hắc tố da và niêm mạc. Nghiên cứu hồi cứu của Đào Tiến Lục (2001) đã đánh giá được một số yếu tố tiên lượng lâm sàng như vị trí khối u, loét khối u, giai đoạn bệnh ung thư hắc tố của da và niệm mạc 15.
Nghiên cứu của Đào Thị Thúy Hằng (2017), đã chỉ ra được một số yếu tố mô bệnh học liên quan đến di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da 28, nhưng chưa đánh giá đầy đủ về bệnh học, kết quả điều trị sau phẫu thuật và một số yếu tố tiên lượng, ảnh hưởng đến kết quả sống thêm sau mổ của ung thư hắc tố da. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm thực hiện hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét đặc điểm di căn hạch của ung thư hắc tố da giai đoạn II, III tại bệnh viện K.
2. Đánh giá kết quả sau phẫu thuật và phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả sống thêm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Cấu tạo mô học của da ………………………………………………………………. 3
1.2. Chức năng sinh lý của tế bào sinh sắc tố…………………………………….. 3
1.3. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da…………………………. 4
1.3.1. Dịch tễ học ung thư hắc tố da…………………………………………………. 4
1.3.2. Các yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da ……………………………………… 6
1.4. Chẩn đoán ung thư hắc tố da …………………………………………………… 10
1.4.1. Các triệu chứng lâm sàng gợi ý chẩn đoán……………………………… 10
1.4.2. Các công cụ sử dụng để phát hiện sớm ung thư hắc tố da ………… 11
1.4.3. Chẩn đoán sớm ung thư hắc tố da …………………………………………. 12
1.4.4. Chẩn đoán xác định ung thư hắc tố da……………………………………. 13
1.4.5. Chẩn đoán giai đoạn ở mức vi thể, cho khối u nguyên phát ……… 15
1.4.6. Chẩn đoán giai đoạn bệnh TNM ung thư hắc tố da………………….. 15
1.5. Các thể mô bệnh học của ung thư hắc tố da ……………………………… 19
1.6. Con đường di căn của ung thư hắc tố da ………………………………….. 20
1.7. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da ……………….. 21
1.7.1. Cơ chế di căn hạch bạch huyết khu vực từ khối u nguyên phát…. 21
1.7.2. Di căn hạch bạch huyết cửa ngõ……………………………………………. 22
1.7.3. Di căn hạch bạch huyết trung gian…………………………………………….. 30
1.7.4. Tính chất di căn theo đường hạch bạch huyết…………………………. 30
1.8. Điều trị ung thư hắc tố da hiện nay ………………………………………….. 31
1.8.1. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn 0 ……………………………………. 31
1.8.2. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn I…………………………………….. 32
1.8.3. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II……………………………………. 321.8.5. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn IV và tái phát di căn…………. 34
1.9. Một số yếu tố tiên lượng của ung thư hắc tố da ………………………… 35
1.9.1. Nhóm tuổi ………………………………………………………………………….. 35
1.9.2. Giới tính…………………………………………………………………………….. 36
1.9.3. Vị trí giải phẫu khối u………………………………………………………….. 36
1.9.4. Bề dầy khối u nguyên phát …………………………………………………… 36
1.9.5. Xâm lấn vi thể Clark……………………………………………………………. 36
1.9.6. Thể mô bệnh học khối u ………………………………………………………. 37
1.9.7. Số lượng hạch khu vực di căn ……………………………………………… 37
1.9.8. Giai đoạn bệnh……………………………………………………………………. 37
1.9.9. Nhân vệ tinh quanh khối u vi thể…………………………………………… 38
1.9.10. Loét bề mặt của u nguyên phát……………………………………………. 38
1.9.11. Giai đoạn phát triển …………………………………………………………… 38
1.9.12. Tỷ lệ nhân chia trên vi trường …………………………………………….. 39
1.9.13. Tế bào lympho xâm nhập khối u …………………………………………. 39
1.9.14. Khối u xâm nhập mạch máu ……………………………………………….. 40
1.10. Một vài nghiên cứu ung thư hắc tố da ở Việt Nam và Thế giới… 40
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 42
2.1. Đối tượng nghiên cứu………………………………………………………………. 42
2.2. Thời gian nghiên cứu ………………………………………………………………. 43
2.3. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………. 43
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………….. 43
2.3.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu ………………………………………….. 43
2.3.3. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu……………………………………… 44
2.3.4. Các bước tiến hành nghiên cứu …………………………………………….. 47
2.3.5. Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin…………………………………… 47
2.3.6. Các tiêu chuẩn, tiêu chí đánh giá xếp loại………………………………. 512.3.7. Quản lý thông tin và phân tích số liệu……………………………………. 57
2.3.8. Sai số và khống chế sai số nghiên cứu …………………………………… 57
2.3.9. Đạo đức trong nghiên cứu ……………………………………………………. 58
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 60
3.1. Đặc điểm chung ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
……………………………………………………………………………………………………… 60
3.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu ………………… 60
3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng ung thư hắc tố da ………………………….. 61
3.1.3. Đặc điểm mô bệnh học ung thư hắc tố da ………………………………. 63
3.1.4. Di căn hạch khu vực, xếp loại pTNM và giai đoạn bệnh………….. 65
3.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh
nhân nghiên cứu ……………………………………………………………………………. 66
3.2.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch khu vực……………. 66
3.2.2. Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực……. 67
3.2.3. Liên quan vị trí u gan bàn chân với di căn hạch khu vực………….. 67
3.2.4. Liên quan nền khối u trên lâm sàng với di căn hạch khu vực……. 68
3.2.5. Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di căn hạch khu vực…… 69
3.2.6. Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh u với di căn hạch khu vực… 69
3.2.7. Liên quan thể mô bệnh học với di căn hạch khu vực……………….. 70
3.2.8. Liên quan khối u xâm nhập mạch với di căn hạch khu vực………. 70
3.2.9. Liên quan mức độ lympho xâm nhập khối u với di căn hạch khu
vực……………………………………………………………………………………………… 71
3.2.10. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch khu vực………. 72
3.2.11. Liên quan loét khối u vi thể với di căn hạch khu vực …………….. 72
3.2.12. Liên quan độ dày khối u Breslow với di căn hạch khu vực …….. 73
3.2.13. Liên quan phân loại Clark khối u với di căn hạch khu vực……… 73
3.2.14. Liên quan giai đoạn phát triển với di căn hạch khu vực …………. 743.2.15. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc khối u với
di căn hạch khu vực không có ý nghĩa ……………………………………………. 75
3.2.16. Số lượng hạch khu vực di căn liên quan đến vị trí u không có ý nghĩa76
3.3. Kết quả sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian
sống thêm 5 năm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu…………………………….. 77
3.3.1. Kết quả sau phẫu thuật…………………………………………………………. 77
3.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ …. 82
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 93
4.1. Một số đặc điểm chung ung thư hắc tố da ở nhóm nghiên cứu …. 93
4.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu ………………… 93
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của ung thư hắc tố da…………………….. 95
4.1.3. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư hắc tố da…………………………. 97
4.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh
nhân nghiên cứu ………………………………………………………………………….. 103
4.2.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch khu vực………….. 104
4.2.2. Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực….. 105
4.2.3. Liên quan nền khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực……. 106
4.2.4. Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di căn hạch khu vực…. 107
4.2.5. Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh khối u với di căn hạch khu
vực……………………………………………………………………………………………. 107
4.2.6. Liên quan thể mô bệnh học khối u với di căn hạch khu vực……. 108
4.2.7. Liên quan khối u xâm nhập mạch với di căn hạch khu vực…….. 109
4.2.8. Liên quan tế bào lympho xâm nhập khối u với di căn hạch khu vực
…………………………………………………………………………………………………. 110
4.2.9. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch khu vực………. 111
4.2.10. Liên quan loét khối u vi thể với di căn hạch khu vực …………… 112
4.2.11. Liên quan độ dày khối u Breslow với di căn hạch khu vực …… 1124.2.12. Liên quan mức độ xâm lấn Clark khối u với di căn hạch khu vực
…………………………………………………………………………………………………. 113
4.2.13. Liên quan giai đoạn phát triển khối u với di căn hạch khu vực 113
4.2.14. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc khối u với
di căn hạch khu vực không có ý nghĩa ………………………………………….. 114
4.2.15. Số lượng hạch khu vực di căn liên quan với vị trí khối u nguyên
phát không có ý nghĩa…………………………………………………………………. 115
4.3. Kết quả sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian
sống thêm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu …………………………………….. 115
4.3.1. Kết quả sau phẫu thuật……………………………………………………….. 116
4.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ .. 120
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 135
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 137
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh theo quy định của AJCC phiên bản thứ 8 năm
2017 của ung thư hắc tố da …………………………………………………. 18
Bảng 3.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu …………………. 60
Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng ………………………………………………………………. 61
Bảng 3.3. Đặc điểm vi thể khối u………………………………………………………….. 63
Bảng 3.4. Di căn hạch khu vực, xếp loại pTNM và giai đoạn…………………… 65
Bảng 3.5. Liên quan vị trí u nguyên phát với di căn hạch ………………………… 67
Bảng 3.6. Liên quan nền khối u với di căn hạch……………………………………… 68
Bảng 3.7. Liên quan nhân vệ tinh quanh u với di căn hạch………………………. 69
Bảng 3.8. Liên quan u xâm nhập mạch với di căn hạch …………………………… 70
Bảng 3.9. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch……………………… 72
Bảng 3.10. Liên quan độ dày u vi thể với di căn hạch……………………………… 73
Bảng 3.11. Liên quan giai đoạn phát triển với di căn hạch ………………………. 74
Bảng 3.12. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc u với di căn
hạch khu vực không có ý nghĩa …………………………………………… 75
Bảng 3.13. Số hạch khu vực di căn liên quan với vị trí u không có ý nghĩa…………. 76
Bảng 3.14. Phương pháp phẫu thuật ……………………………………………………… 77
Bảng 3.15. Vá da che phủ khuyết hổng …………………………………………………. 78
Bảng 3.16. Liên quan vá da trong mổ với vị trí u……………………………………. 78
Bảng 3.17. Tử vong và biến chứng sau mổ ……………………………………………. 79
Bảng 3.18. Kết quả theo dõi 5 năm sau phẫu thuật………………………………….. 79
Bảng 3.19. Theo dõi di căn xa, vị trí di căn xa và thời gian trung bình xuất
hiện di căn xa sau mổ…………………………………………………………. 80
Bảng 3.20. Điều trị lần 2 do tái phát, di căn xa……………………………………….. 81
Bảng 3.21. Yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bằng hồi quy COX …. 92DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Biểu đồ thanh hiển thị tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của UTHTD
trên thế giới ước tính theo độ tuổi vào năm 2020, cho cả hai giới,
mọi lứa tuổi. …………………………………………………………………….. 5
Bản đồ 1.2. Biểu đồ hiển thị tỷ lệ tử vong ước tính chuẩn hóa theo tuổi đối với
UTHTD trên toàn thế giới vào năm 2020, cả 2 giới và mọi lứa
tuổi. …………………………………………………………………………………. 6
Biểu đồ 3.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch……………………… 66
Biểu đồ 3.2. Liên quan vị trí u gan bàn chân với di căn hạch……………………. 67
Biểu đồ 3.3. Liên quan hình thái khối u với di căn hạch ………………………….. 69
Biểu đồ 3.4. Liên quan thể mô bệnh học với di căn hạch…………………………. 70
Biểu đồ 3.5. Liên quan mức độ lympho xâm nhập u với di căn hạch……………… 71
Biểu đồ 3.6. Liên quan loét khối vi thể u với di căn hạch ………………………… 72
Biểu đồ 3.7. Liên quan phân loại Clark u với di căn hạch………………………… 73
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ ……………………………………. 81
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm 5 năm không tái phát di căn ………………… 82
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm theo nhóm tuổi…………………………………. 82
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm theo giới tính …………………………………… 83
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm theo vị trí khối u ………………………………. 84
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh ………………………….. 85
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm theo xếp loại T của u nguyên phát ……… 85
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm theo phân loại thể mô bệnh học …………. 86
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm theo số hạch di căn …………………………… 87
Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm theo phân loại Clark …………………………. 87
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm theo loét vi thể u………………………………. 88
Biểu đồ 3.19. Thời gian sống thêm theo tỷ lệ nhân chia khối u ………………… 89
Biểu đồ 3.20. Thời gian sống thêm theo giai đoạn phát triển……………………. 89
Biểu đồ 3.21. Thời gian sống thêm theo tế bào lympho xâm nhập u …………. 90
Biểu đồ 3.22. Thời gian sống thêm theo u xâm nhập mạch máu……………….. 91
Biểu đồ 3.23. Thời gian sống thêm theo nhân vệ tinh quanh u …………………. 91DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu tạo vi thể của biểu bì da ……………………………………………………. 3
Hình 1.2. Hình ảnh đại thể, vi thể của ung thư hắc tố da………………………….. 20
Hình 1.3. Ranh giới giải phẫu các vùng da trong ung thư hắc tố da được
nghiên cứu ………………………………………………………………………….. 23
Hình 1.4. Hình minh họa về không gian cơ tam giác. ……………………………… 25
Hình 2.1. Đánh giá kích thước khối u nguyên phát ………………………………….