Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của chúng trong u tế bào mầm ác tính buồng trứng

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của chúng trong u tế bào mầm ác tính buồng trứng.Ung thư buông trứng là ung thư đứng thứ 2 trong các bệnh ung thư phụ khoa ở nữ giới [1] gôm 3 nhóm mô bệnh học chính là ung thư biểu mô, u tế bào mầm (UTBM) ác tính và u mô đệm sinh dục, trong đó UTBM ác tính chiếm 2- 3% các trường hợp [2], đứng hàng thứ 2 và thường xuất hiện ở người trẻ.

Theo phân loại của Tô chức Y tế Thế giới năm 2014, UTBM ác tính buông trứng (BT) được chia thành các típ: u nghịch mầm (Dysgerminoma), u quái không thành thục (Immature Teratoma), U túi noãn hoàng (Yolk Sac Tumor), ung thư biểu mô phôi (Embryonal Carcinoma), ung thư biểu mô màng đệm ngoài thai kỳ (Non-gestational choriocarcinoma) và u hỗn hợp (Mixed germ cell tumour) [3]. Trong mỗi típ mô bệnh học con có các phân típ nho. Chẩn đoán UTBM ác tính BT dựa vào các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng, trong đó chẩn đoán giải phẫu bệnh có vai tro quyết định trong việc xác định bệnh và định hướng điều trị. Điều trị UTBM ác tính BT chủ yếu là phẫu thuật (PT) và hóa trị, trong đó PT có vai tro quan trọng. Phẫu thuật bảo tôn được đặt lên hàng đầu vì bệnh thường gặp ở các bệnh nhân trẻ con có nhu cầu sinh đẻ, ngay cả với các giai II, III. Giai đoạn IV, phẫu thuật công phá u tối đa giúp cho hóa trị phát huy tác dụng. Trong khoảng 3 thập kỷ gần đây, với những tiến bộ về hóa trị, kết quả điều trị bệnh rất khả quan, trong đó thành tựu quan trọng nhất đó là đưa phác đô BEP (Bleomycin, Etposide, Cisplatin) thành tiêu chuẩn điều trị bệnh UTBM ác tính BT. Điều trị hóa chất bô trợ với phác đô BEP đã mang lại
kết quả khả quan, ngay cả với giai đoạn muộn. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị PT và hóa trị đạt từ 86,2% đến 88,8% [4],[5]. Theo một số nghiên cứu, kết quả điều trị phụ thuộc vào loại mô học, giai đoạn bệnh, mức độ phẫu thuật. Các bệnh nhân phát hiện giai đoạn sớm có kết quả điều trị rất tốt. Tuy nhiên vẫn có một số bệnh nhân tái phát, di căn, tiến triển dẫn đến tử vong ngay cả đối với giai đoạn sớm, được điều trị đầy đủ. Điều này đặt ra yêu cầu cần tìm2 được các yếu tố tiên lượng mới có ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Bên cạnh phương pháp chẩn đoán mô học kinh điển dựa vào nhuộm hematoxylin và eosin (HE), ngày nay nhờ những tiến bộ khoa học, sử dụng các dấu ấn hóa mô miễn dịch, các nhà giải phẫu bệnh có thể phân típ mô bệnh học chính xác hơn, đông
thời cung cấp cho các nhà lâm sàng thông tin bệnh học liên quan đến tiên lượng và điều trị. Các dấu ấn hóa mô miễn dịch đang được sử dụng hiện nay là PLAP, D2-40, β-hCG, Oct4, CD117, p53, Ki-67, SALL4. Đông thời đã có những nghiên cứu đánh giá bước đầu về giá trị tiên lượng của một số dấu ấn như Ki- 67, Oct4, CD117, SALL4, p53 đối với bệnh lý u tế bào mầm ác tính [6],[7],[8],[9].
Tại bệnh viện K Trung ương đã sử dụng một số dấu ấn hóa mô miễn dịch để chẩn đoán phân biệt các típ mô bệnh học của UTBM ác tính BT nhưng chưa có nghiên cứu nào đi sâu tìm hiểu về ý nghĩa một số đặc điểm lâm sàng cũng như các dấu ấn sinh học mới như PLAP, D2-40, β-hCG, Oct4, CD117, p53, Ki- 67 trong tiên lượng bệnh. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của chúng trong u tế bào mầm ác tính buồng trứng” với hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u tế bào mầm ác tính buồng trứng.
2. Tìm mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với thời gian sống thêm của nhóm nghiên cứu

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………… 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………… 3
1.1. NGUỒN GỐC CỦA U TẾ BÀO MẦM…………………………………………………………3
1.2. DỊCH TỄ U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH BUỒNG TRỨNG …………………………….4
1.3. CHẨN ĐOÁN U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH BUỒNG TRỨNG ……………………..5
1.3.1. Lâm sàng …………………………………………………………………………….. 5
1.3.2. Cận lâm sàng……………………………………………………………………….. 7
1.3.3. Chẩn đoán giai đoạn……………………………………………………………. 22
1.4. ĐIỀU TRỊ U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH BUỒNG TRỨNG………………………….24
1.4.1. Điều trị phẫu thuật………………………………………………………………. 24
1.4.2. Điều trị hóa chất bô trợ ……………………………………………………….. 25
1.4.3. Điều trị u tế bào mầm ác tính buông trứng tái phát. ………………… 30
1.5. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG CỦA U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH BUỒNG
TRỨNG…………………………………………………………………………………………………………..32
1.5.1. Tuôi ………………………………………………………………………………….. 32
1.5.2. Giai đoạn bệnh …………………………………………………………………… 33
1.5.3. Típ mô bệnh học…………………………………………………………………. 33
1.5.4. Các mức độ phẫu thuật và vét hạch ô bụng ……………………………. 34
1.5.5. Marker ung thư và dấu ấn hóa mô miễn dịch …………………………. 35
1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH BUỒNG TRỨNG
………………………………………………………………………………………………………………………..36
1.6.1. Các nghiên cứu trong nước. …………………………………………………. 36
1.6.2. Một số nghiên cứu ở nước ngoài ………………………………………….. 37
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU … 40
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:……………………………………………………………………40
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn……………………………………………………………. 40
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………… 40
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………………………………………………….402.2.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 40
2.2.2. Cỡ mẫu ……………………………………………………………………………… 40
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu…………………………………………….. 41
2.2.4. Các dữ kiện trong mô hình nghiên cứu………………………………….. 42
2.2.5. Phẫu thuật………………………………………………………………………….. 44
2.2.6. Điều trị hóa chất…………………………………………………………………. 45
2.2.7. Xét nghiệm giải phẫu bệnh thường quy…………………………………. 47
2.2.8. Xét nghiệm hoá mô miễn dịch:…………………………………………….. 48
2.2.9. Theo dõi định kỳ ………………………………………………………………… 50
2.2.10. Các chỉ số nghiên cứu ……………………………………………………….. 52
2.3. THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU: …………………………………………………………….57
2.4. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU …………………………………………………………..57
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………….. 59
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG ……………………………………….59
3.1.1. Tuôi ………………………………………………………………………………….. 59
3.1.2. Tiền sử bệnh nhân ………………………………………………………………. 60
3.1.3. Triệu chứng cơ năng …………………………………………………………… 60
3.1.4. Triệu chứng thực thể …………………………………………………………… 61
3.1.5. Các dấu hiệu trên siêu âm ……………………………………………………. 61
3.1.6. Các dấu hiệu trên chụp cắt lớp vi tính …………………………………… 62
3.1.7. Chẩn đoán bằng Xquang và nội soi ………………………………………. 62
3.1.8. Phẫu thuật………………………………………………………………………….. 63
3.1.9. Giai đoạn bệnh …………………………………………………………………… 64
3.1.10. Đặc điểm mô bệnh học………………………………………………………. 65
3.1.11. Các loại marker ung thư trước mô ……………………………………… 65
3.1.12. Các dấu ấn hóa mô miễn dịch …………………………………………….. 66
3.2. ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT BỔ TRỢ……………………………………………………………….66
3.2.1. Số đợt hóa trị bô trợ ……………………………………………………………. 66
3.2.2. Theo dõi tái phát, di căn sau điều trị……………………………………… 673.2.3. Theo dõi thời gian sống thêm……………………………………………….. 67
3.3. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI SỐNG THÊM ………………………………………..70
3.3.1. Sống thêm theo các đặc điểm sản khoa và đặc điểm lâm sàng….. 70
3.3.2. Sống thêm theo các đặc điểm cận lâm sàng……………………………. 84
3.3.3. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm 106
Chương 4: BÀN LUẬN ……………………………………………………………. 107
4.1. CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG ………………………………107
4.1.1. Tuôi ………………………………………………………………………………… 107
4.1.2. Các đặc điểm sản khoa và tiền sử gia đình …………………………… 109
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………. 110
4.1.4. Xét nghiệm cận lâm sàng…………………………………………………… 112
4.2. PHẪU THUẬT ………………………………………………………………………………………..116
4.3. GIAI ĐOẠN BỆNH………………………………………………………………………………….117
4.4. MÔ BỆNH HỌC ……………………………………………………………………………………..119
4.5. KẾT QUẢ NHUỘM HÓA MÔ MIỄN DỊCH ……………………………………………120
4.6. HÓA TRỊ BỔ TRỢ VÀ KẾT QUẢ…………………………………………………………..122
4.6.1. Hóa trị bô trợ……………………………………………………………………. 122
4.6.2. Kết quả điều trị và tái phát, di căn ………………………………………. 122
4.7. THỜI GIAN SỐNG THÊM ……………………………………………………………………..123
4.7.1. Với sống thêm toàn bộ ………………………………………………………. 123
4.7.2. Với sống thêm không bệnh ………………………………………………… 125
4.8. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN SỐNG THÊM ……………………………………..125
4.8.1. Đặc điểm lâm sàng liên quan đến sống thêm………………………… 125
4.8.2. Đặc điểm cận lâm sàng liên quan đến sống thêm………………….. 133
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………… 140
KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………………….. 142
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Liên quan giữa loại mô học và các marker ung thư…………….9
Bảng 1.2. Phân giai đoạn bệnh …………………………………………………….22
Bảng 1.3. Các chỉ định điều trị theo giai đoạn và típ MBH ………………26
Bảng 2.1. Các biến số về thông tin hành chính và triệu chứng cơ năng52
Bảng 2.2. Các biến số về triệu chứng thực thể………………………………..53
Bảng 2.3. Các biến số về xét nghiệm cận lâm sàng …………………………53
Bảng 2.4. Các biến số về tôn thương trong phẫu thuật …………………….54
Bảng 2.5. Các biến số về chẩn đoán giai đoạn và giải phẫu bệnh………55
Bảng 2.6. Các biến số về điều trị hóa chất bô trợ ……………………………55
Bảng 2.7. Các biến số về đánh giá sống thêm…………………………………56
Bảng 3.1. Tiền sử sản khoa và gia đình …………………………………………60
Bảng 3.2. Triệu chứng cơ năng khi vào viện ………………………………….60
Bảng 3.3. Triệu chứng thực thể ……………………………………………………61
Bảng 3.4. Hình ảnh âm vang u trên siêu âm …………………………………..61
Bảng 3.5. Các dấu hiệu trên cắt lớp vi tính…………………………………….62
Bảng 3.6. Đặc điểm khối u trong mô …………………………………………….63
Bảng 3.7. Các mức độ xử trí tôn thương PT …………………………………..64
Bảng 3.8. Giai đoạn bệnh sau mô theo FIGO …………………………………64
Bảng 3.9. Phân loại mô bệnh học …………………………………………………65
Bảng 3.10. Kết quả marker trước mô dương tính với các típ MBH……65
Bảng 3.11. Kết quả bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch dương tính …66
Bảng 3.12. Số bệnh nhân hóa trị theo các đợt…………………………………66
Bảng 3.13. Thời gian xuất hiện tái phát di căn ……………………………….67Bảng 3.14. Các yếu tố liên quan đến sống thêm không bệnh và sống thêm
toàn bộ theo phân tích đa biến bằng mô hình Cox………..106
Bảng 4.1. Độ tuôi của một số nghiên cứu…………………………………….108
Bảng 4.2. Tỷ lệ giai đoạn bệnh theo một số tác giả ……………………….118
Bảng 4.3. Tỷ lệ các típ mô bệnh học theo các tác giả …………………….119
Bảng 4.4. Tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn HMMD………………………………121
Bảng 4.5. Thời gian sống thêm toàn bộ theo các nghiên cứu…………..124
Bảng 4.6. Các bệnh nhân tử vong ……………………………………………….137DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đô 3.1. Phân bố BN theo độ tuôi …………………………………………..59
Biểu đô 3.2. Vị trí tái phát …………………………………………………………..67
Biểu đô 3.3. Thời gian sống thêm toàn bộ ……………………………………..68
Biểu đô 3.4. Thời gian sống thêm không bệnh ……………………………….69
Biểu đô 3.5. Thời gian sống thêm toàn bộ theo nhóm tuôi ……………….70
Biểu đô 3.6. Thời gian sống thêm không bệnh theo nhóm tuôi …………71
Biểu đô 3.7. Thời gian sống thêm toàn bộ theo độ tuôi có kinh lần
đầu ………………………………………………………………………..72
Biểu đô 3.8. Thời gian sống thêm không bệnh theo độ tuôi có kinh lần
đầu ………………………………………………………………………..73
Biểu đô 3.9. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng có con………74
Biểu đô 3.10. Thời gian sống thêm không bệnh theo tình trạng có con 75
Biểu đô 3.11. Thời gian sống thêm toàn bộ theo các mức độ đau ……..76
Biểu đô 3.12. Thời gian sống thêm không bệnh theo các mức độ đau..77
Biểu đô 3.13. Thời gian sống thêm toàn bộ với mức dịch ô bụng trong
mô…………………………………………………………………………78
Biểu đô 3.14. Thời gian sống thêm không bệnh với mức dịch ô bụng trong
mô…………………………………………………………………………79
Biểu đô 3.15. Thời gian sống thêm toàn bộ theo giai đoạn bệnh ……….80
Biểu đô 3.16. Thời gian sống thêm không bệnh theo giai đoạn bệnh …81
Biểu đô 3.17. Thời gian sống thêm toàn bộ theo mức độ PT…………….82
Biểu đô 3.18. Thời gian sống thêm không bệnh theo mức độ PT ………83
Biểu đô 3.19. Thời gian sống thêm toàn bộ theo marker AFP…………..84
Biểu đô 3.20. Thời gian sống thêm không bệnh theo marker AFP …….85
Biểu đô 3.21. Thời gian sống thêm toàn bộ theo marker β-hCG trước mô ..86Biểu đô 3.22. Thời gian sống thêm không bệnh theo marker β-hCG trước
mô…………………………………………………………………………87
Biểu đô 3.23. Thời gian sống thêm toàn bộ theo marker LDH trước
mô…………………………………………………………………………88
Biểu đô 3.24. Thời gian sống thêm không bệnh theo marker LDH trước
mô…………………………………………………………………………89
Biểu đô 3.25. Thời gian sống thêm toàn bộ theo típ mô bệnh học……..90
Biểu đô 3.26. Sống thêm bệnh không bệnh theo các típ mô bệnh học..91
Biểu đô 3.27. Thời gian sống thêm toàn bộ theo PLAP……………………92
Biểu đô 3.28. Thời gian sống thêm không bệnh theo PLAP……………..93
Biểu đô 3.29. Thời gian sống thêm toàn bộ theo D2-40 …………………..94
Biểu đô 3.30. Thời gian sống thêm không bệnh theo D2-40 …………….95
Biểu đô 3.31. Thời gian sống thêm toàn bộ theo β-hCG…………………..96
Biểu đô 3.32. Thời gian sống thêm không bệnh theo β-hCG…………….97
Biểu đô 3.33. Thời gian sống thêm toàn bộ theo Oct4……………………..98
Biểu đô 3.34. Thời gian sống thêm không bệnh theo Oct4……………….99
Biểu đô 3.35. Thời gian sống thêm toàn bộ theo CD117 ………………..100
Biểu đô 3.36. Thời gian sống thêm không bệnh theo CD117 ………….101
Biểu đô 3.37. Thời gian sống thêm toàn bộ theo p53 …………………….102
Biểu đô 3.38. Thời gian sống thêm không bệnh theo p53…………………..103
Biểu đô 3.39. Thời gian sống thêm toàn bộ theo Ki-67 ……………………..104
Biểu đô 3.40. Thời gian sống thêm không bệnh theo Ki-67 ……………1