Nghiên cứu giá trị Doppler động mạch tử cung và một số yếu tố liên quan tiên lượng kháng Methotrexat ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp

Nghiên cứu giá trị Doppler động mạch tử cung và một số yếu tố liên quan tiên lượng kháng Methotrexat ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp.U nguyên bào nuôi (UNBN) là nhóm bệnh lý do tân sản ác tính hoặc có tiềm năng ác tính của các nguyên bào nuôi. Bệnh thường gặp ở Châu Á, liên quan đến điều kiện kinh tế xã hội thấp và dinh dưỡng kém. Bệnh có tiênlượng tốt với tỷ lệ điều trị khỏi lên đến 98% nếu được phát hiện sớm, nhưng chỉ còn 87% nếu phát hiện và điều trị muộn, vì vậy cần phải chẩn đoán sớm để có phác đồ điều trị phù hợp để đạt được mục tiêu là khỏi bệnh hoàn toàn [1],[2],[3].

Từ những năm 1950, điều trị UNBN chủ yếu dựa vào hóa chất và tỷ lệ thành công đã tăng lên cùng với những loại hóa chất mới. Điều trị hóa chất có rất nhiều ưu điểm, đặc biệt là với UNBN có di căn, điều mà phẫu thuật khôngthể giải quyết được. Năm 1956, Li điều trị thành công UNBN bằng methotrexat (MTX) đã mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị UNBN nóiriêng và điều trị hoá chất trong ung thư nói chung [4].
Năm 2002, Tổ chức y tế thế giới (WHO) và Hiệp hội Sản Phụ khoa thế giới (FIGO) đã thống nhất phân loại UNBN thành hai nhóm UNBN nguy cơthấp (NCT) và nguy cơ cao với mục đích lựa chọn phương pháp điều trị phùhợp, giảm kháng hóa trị liệu và hạn chế tác dụng không mong muốn của hóachất. Với bệnh nhân nguy cơ thấp, chỉ cần điều trị đơn hóa trị liệu với MTX hoặc dactinomycin. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng khoảng 30% bệnh nhân UNBN NCT sẽ kháng đơn hóa trị liệu và cần dùng đa hóa trị liệu [5],[6],[7],[8]. Việc thay đổi phác đồ do kháng đơn hóa trị liệu MTX sẽ làmkéo dài quá trình điều trị và gây căng thẳng tâm lý cho bệnh nhân. Khôngnhững thế, thay đổi phác đồ còn làm chậm lại khả năng có thai trở lại ở nhữngbệnh nhân có nhu cầu sinh đẻ, do đó cần có những nghiên cứu sâu hơn giúpxác định chính xác và sớm hơn nhóm bệnh nhân sẽ kháng đơn hóa trị liệuMTX.2
Tân tạo mạch là sự hình thành các mạch máu mới trong quá trình tạo tổ chức u. Tân tạo mạch liên quan chặt chẽ với sự phát triển khối u, làm tăng khả năng di căn và kháng hóa chất. Siêu âm Doppler, một thăm dò không xâm lấnđể đánh giá sự tưới máu khối u, có khả năng tiên lượng kháng MTX ở bệnhnhân UNBN [9],[10],[11],[12],[13].
Trong 2 nghiên cứu từ năm 1994 đến 1999 và từ năm 2008 đến 2012,Agarwal đã nhận thấy chỉ số xung động mạch tử cung (PI ĐMTC) tỷ lệ nghịch với sự tưới máu khối u trong UNBN và PI thấp là biểu hiện của tân tạo mạch bất thường, một đặc điểm của khối UNBN. Tác giả thấy PI ĐMTC nhỏ hơn 1 là một yếu tố tiên lượng khả năng kháng hóa trị liệu MTX ,và khi kếthợp với bảng điểm tiên lượng của FIGO giúp đã cải thiện khả năng dự đoán kháng MTX. Những phát hiện này gợi ý rằng PI có thể là một thăm dò hữuích để kết hợp vào các hệ thống thang điểm tiên lượng giúp xác định sớmnhững bệnh nhân kháng MTX và cần phải điều trị bằng phác đồ đa hóa trị liệu EMA-CO [9],[10]. Một số nghiên cứu khác cũng cho thấy PI ĐMTC là một
yếu tố có khả năng giúp tiên lượng khả năng kháng MTX tốt hơn. Tuy nhiên,UNBN là bệnh lý hiếm gặp ở các nước phát triển như Tây Âu và Bắc Mỹ, do đó việc thu thập một cỡ mẫu đủ lớn và thời gian nghiên cứu kéo dài là trởngại lớn đến việc thu thập dữ liệu cho các nghiên cứu tổng hợp [14],[15],[16].
Hiện nay, một nghiên cứu đa trung tâm là TITANIUM đang được tiến hànhnhằm mô tả các đặc điểm siêu âm (trong đó có các đặc điểm siêu âm DopplerĐMTC và chỉ số PI ĐMTC) của 120 bệnh nhân UNBN NCT nhằm mục đíchphát hiện sớm hơn các bệnh nhân kháng với đơn hóa trị liệu MTX [17],[18].Bệnh viện Phụ sản Trung ương (BVPSTƯ), trung tâm sản phụ khoa lớnnhất của cả nước, hàng năm điều trị hàng trăm bệnh nhân UNBN. Việc phát hiện sớm khả năng kháng MTX để tiên lượng đúng và có phác đồ điều trị phùhợp nhất cho bệnh nhân UNBN có ý nghĩa quan trọng. Siêu âm Doppler từ3 lâu đã được sử dụng một cách hữu ích trong chẩn đoán UNBN, nhưng phương pháp này có giá trị như thế nào trong tiên lượng kháng MTX và những yếu tố liên quan nào có thể giúp tiên lượng kháng MTX ở bệnh nhân UNBN NCT còn chưa được nghiên cứu.
Với những lý do trên, tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu giá trị Dopplerđộng mạch tử cung và một số yếu tố liên quan tiên lượng kháng Methotrexat ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp”, hy vọng rằng
chỉ số xung của động mạch tử cung kết hợp với các yếu tố liên quan sẽ góp phần tiên lượng bệnh nhân UNBN tốt hơn, chọn lọc sớm hơn những bệnhnhân cần điều trị đa hóa trị liệu và sớm trả lại sức khỏe và chức năng sinh sản cho những phụ nữ còn mong con.
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Mô tả Doppler động mạch tử cung và một số yếu tố liên quan tiên lượng ở bệnh nhân UNBN NCT điều trị bằng đơn hóa trị liệu Methotrexat.
2. Đánh giá hiệu quả Doppler động mạch tử cung kết hợp với một số yếu tố liên quan để tiên lượng kháng đơn hóa trị liệu Methotrexat ở bệnh nhân UNBN NCT

CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Nguyễn Thái Giang, Vương Tiến Hòa (2019). Bước đầu nghiên cứu vai trò của chỉ số xung động mạch tử cung để tiên lượng kháng Methotrexatetrong u nguyên bào nuôi, Tạp chí y học Việt Nam, số 1 tháng 1, trang 167- 170.
2. Nguyen Thai Giang, Vuong Tien Hoa, Vu Ba Quyet, Tran Trung Hieu (2019). Uterine artery pulsatility index: a predictor of Methotrexate resistance in gestational trophoblastic neoplasia, Journal of medical reseach, 118 E4 (2) April, pp 65 – 73.
3. Nguyễn Thái Giang (2019). Đánh giá các yếu tố tiên lượng liên quan kháng Methotrexate ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp. Tạp chí nghiên cứu y học, Tập 119 số 3 tháng 4, trang 57 – 64.
4. Nguyễn Thái Giang (2019). Kết quả điều trị bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp tại bệnh viện Phụ sản Trung ương. Tạp chí nghiên cứu y học, Tập 121 số 5 tháng 6, trang 23 – 30.
5. Nguyễn Thái Giang (2019). Nghiên cứu tính hiệu quả, an toàn và tác dụng không mong muốn khi điều trị u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp bằng Methotrexate. Tạp chí y học Việt Nam, số 2 tháng 1, trang 147-152

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………….1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN …………………………………………………………………………….4
1.1. Bệnh lý u nguyên bào nuôi …………………………………………………………………….4
1.1.1. Lịch sử bệnh nguyên bào nuôi…………………………………………………………..4
1.1.2. Dịch tễ học bệnh nguyên bào nuôi …………………………………………………….5
1.1.3. Phân nhóm hình thái u nguyên bào nuôi…………………………………………….5
1.1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán và bảng điểm tiên lượng UNBN………………………..8
1.2. Methotrexat và kháng Methotrexat trong điều trị UNBN NCT …………………10
1.2.1. Dược lý học Methotrexat………………………………………………………………..10
1.2.2. Nghiên cứu sử dụng MTX điều trị UNBN…………………………………………..12
1.2.3. Kháng hóa trị liệu và các cơ chế kháng MTX……………………………………14
1.2.4. Một số tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị UNBN……………………………16
1.2.5. Các yếu tố liên quan kháng MTX ở bệnh nhân UNBN NCT………………..17
1.3. Siêu âm Doppler động mạch tử cung chẩn đoán và tiên lượng UNBN ………22
1.3.1. Giải phẫu động mạch tử cung …………………………………………………………22
1.3.2. Chỉ số xung ĐMTC và tính tái lập trên siêu âm Doppler ……………………23
1.3.3. Nghiên cứu tân tạo mạch ở UNBN…………………………………………………..25
1.3.4. Vai trò của siêu âm trong chẩn đoán UNBN …………………………………….27
1.3.5. Siêu âm Doppler ĐMTC đánh giá điều trị UNBN ……………………………..29
1.3.6. Siêu âm Doppler ĐMTC tiên lượng điều trị hóa chất…………………………35
1.3.7. Siêu âm Doppler ĐMTC tiên lượng kháng hóa trị liệu MTX……………….37
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………41
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………………………….41
2.2. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………………………..41
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn……………………………………………………………………….41
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ…………………………………………………………………………42
2.3. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………………………………43
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………………………..43
2.3.2. Cỡ mẫu…………………………………………………………………………………………43
2.3.3. Các biến số nghiên cứu …………………………………………………………………..44
2.3.4. Các phương tiện nghiên cứu ……………………………………………………………48
2.4. Các bước thực hiện nghiên cứu ……………………………………………………………..49
2.4.1. Quy trình thu nhận bệnh nhân tham gia nghiên cứu ……………………………49
2.4.2. Các bước tiến hành nghiên cứu………………………………………………………..50
2.5. Siêu âm Doppler ĐMTC và các thông số nghiên cứu………………………………..51
2.5.1. Siêu âm tiểu khung và vị trí thực hiện siêu âm Doppler ĐMTC …………….51
2.5.2. Quy trình và hình ảnh phổ Doppler ĐMTC ……………………………………….532.5.3. Siêu âm thu thập các thông số nghiên cứu và Doppler ĐMTC ……………..53
2.5.4. Tính lặp lại và tính tái lập của PI trên siêu âm Doppler …………………….55
2.6. Theo dõi trong quá trình điều trị…………………………………………………………….55
2.7. Phương pháp đánh giá kết quả……………………………………………………………….56
2.7.1. Tiêu chuẩn điều trị khỏi bệnh với MTX đơn thuần………………………………56
2.7.2. Tiêu chuẩn kháng hóa trị liệu ………………………………………………………….57
2.7.3. Tiêu chuẩn tái phát ………………………………………………………………………..57
2.7.4. Điều trị hóa chất khi kháng đơn hóa trị liệu MTX ………………………………57
2.7.3. Tiêu chuẩn khỏi bệnh ……………………………………………………………………..58
2.7.5. Theo dõi sau điều trị ………………………………………………………………………58
2.8. Thu thập, nhập và xử lý số liệu………………………………………………………………58
2.9. Phương pháp khống chế sai số và các yếu tố nhiễu …………………………………..60
2.10. Hạn chế của nghiên cứu và cách khắc phục……………………………………………60
2.11. Đạo đức nghiên cứu……………………………………………………………………………61
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………………..63
3.1. Đặc điểm và kết quả điều trị của bệnh nhân UNBN NCT ………………………..63
3.1.1. Nơi cư trú …………………………………………………………………………………….63
3.1.2. Số con ………………………………………………………………………………………….63
3.1.3. Tiền sử nạo hút thai……………………………………………………………………….64
3.1.4. Kết quả điều trị MTX của bệnh nhân UNBN NCT……………………………..64
3.1.5. Số đợt điều trị MTX của nhóm không kháng và kháng MTX ……………….65
3.1.6. Các phương pháp điều trị sau kháng MTX ……………………………………….65
3.1.7. Kết quả điều trị của bệnh nhân UNBN NCT……………………………………..66
3.2. Mô tả các yếu tố liên quan tiên lượng ở bệnh nhân UNBN NCT ………………66
3.2.1. Tuổi của bệnh nhân UNBN NCT……………………………………………………..66
3.2.2. Thai nghén chỉ điểm của bệnh nhân UNBN NCT ………………………………67
3.2.3. Thời gian tiềm ẩn của bệnh nhân UNBN NCT…………………………………..67
3.2.4. Tiền sử điều trị MTX của bệnh nhân UNBN NCT………………………………68
3.2.5. Phân bố vị trí di căn và giai đoạn của bệnh nhân UNBN NCT ……………68
3.2.6. Số lượng nhân di căn của bệnh nhân UNBN NCT……………………………..69
3.2.7. Nồng độ βhCG trước điều trị của bệnh nhân UNBN NCT ………………….69
3.2.8. Thể tích tử cung của bệnh nhân UNBN NCT …………………………………….70
3.2.9. Nang hoàng tuyến của bệnh nhân UNBN NCT………………………………….70
3.2.10. Kích thước lớn nhất khối u của bệnh nhân UNBN NCT ……………………71
3.2.11. Phân bố điểm tiên lượng FIGO của bệnh nhân UNBN NCT……………..71
3.3. Mô tả đặc điểm Doppler ĐMTC của bệnh nhân UNBN NCT …………………..72
3.3.1. Đặc điểm siêu âm Doppler tại ĐMTC hai bên…………………………………..72
3.3.2. Đặc điểm siêu âm Doppler chung tại ĐMTC…………………………………….733.4. Đánh giá các yếu tố liên quan tiên lượng kháng MTX……………………………..74
3.4.1. Liên quan giá trị trung bình (trung vị) các yếu tố nghiên cứu của nhóm
kháng và không kháng MTX…………………………………………………………………….74
3.4.2. Liên quan giữa tuổi của bệnh nhân và kháng MTX ……………………………75
3.4.3. Liên quan giữa thai nghén chỉ điểm và kháng MTX …………………………..76
3.4.4. Liên quan giữa loại thai trứng và kháng MTX…………………………………..76
3.4.5. Liên quan giữa thời gian tiềm ẩn và kháng MTX……………………………….77
3.4.6. Liên quan giữa tiền sử điều trị MTX và kháng MTX ………………………….77
3.4.7. Liên quan giữa vị trí di căn và kháng MTX ………………………………………78
3.4.8. Liên quan giữa số nhân di căn và kháng MTX ………………………………….78
3.4.9. Liên quan giữa nồng độ βhCG trước điều trị và kháng MTX………………79
3.4.10. Nồng độ βhCG trung bình của 2 nhóm không kháng và kháng MTX ….79
3.4.11. Liên quan giữa thể tích tử cung và kháng MTX……………………………….80
3.4.12. Liên quan giữa nang hoàng tuyến và kháng MTX ……………………………81
3.4.13. Liên quan giữa kích thước lớn nhất khối u và kháng MTX………………..81
3.4.14. Liên quan giữa điểm FIGO và kháng MTX……………………………………..82
3.4.15. Phân bố điểm FIGO của nhóm kháng MTX và không kháng MTX …….83
3.5. Đánh giá siêu âm Doppler ĐMTC liên quan tiên lượng kháng MTX…………84
3.5.1. Đặc điểm siêu âm Doppler nhóm không kháng và kháng MTX……………84
3.5.2. Trung vị PI ĐMTC nhóm không kháng MTX và kháng MTX ………………85
3.5.3. Đường cong ROC của PI ĐMTC dự báo kháng MTX ở bệnh nhân UNBN
NCT………………………………………………………………………………………………………86
3.5.4. Liên quan giữa PI ĐMTC tại ngưỡng 1,2 và kháng MTX …………………..87
3.5.5. Phân tích hồi quy đa biến một số yếu tố liên quan đến kháng MTX……..88
3.6. Phân tích giá trị của PI ĐMTC kết hợp với điểm FIGO để tiên lượng kháng
MTX ở bệnh nhân UNBN NCT ………………………………………………………………….89
3.6.1. Ý nghĩa của điểm FIGO khi kết hợp PI ĐMTC > 1,2 …………………………89
3.6.2. Ý nghĩa của điểm FIGO khi kết hợp PI ĐMTC ≤ 1,2………………………….90
3.6.3. Nhóm điểm FIGO < 3 kết hợp ngưỡng 1,2 của PI ĐMTC (n = 151) ……91
3.6.4. Nhóm điểm FIGO ≥ 3 kết hợp ngưỡng 1,2 của PI ĐMTC (n = 53)………91
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN………………………………………………………………………………92
4.1. Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu…………………………………92
4.1.1. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………………….92
4.1.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ……………………………………………………………………….92
4.2. Bàn luận về một số đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân UNBN NCT …………….94
4.3. Bàn luận về tuổi liên quan tiên lượng kháng MTX ………………………………….95
4.4. Bàn luận về số con, chỉ định cắt tử cung và tiên lượng kháng MTX ………….97
4.5. Bàn luận về tiền sử, thai nghén chỉ điểm và tiên lượng kháng MTX………….984.6. Loại thai trứng và tiên lượng kháng MTX ……………………………………………100
4.7. Thời gian tiềm ẩn và tiên lượng kháng MTX………………………………………..100
4.8. Tiền sử điều trị MTX và tiên lượng kháng MTX…………………………………..102
4.9. Vị trí, số lượng nhân di căn và tiên lượng kháng MTX ………………………….103
4.10. Nồng độ βhCG trước điều trị và tiên lượng kháng MTX………………………104
4.11. Thể tích tử cung và tiên lượng kháng MTX ………………………………………..106
4.12. Nang hoàng tuyến và tiên lượng kháng MTX ……………………………………..107
4.13. Kích thước lớn nhất khối u, nhân tại tử cung và tiên lượng kháng MTX ..108
4.14. Mối liên quan giữa điểm FIGO và tiên lượng kháng MTX……………………110
4.15. Đặc điểm siêu âm Doppler ĐMTC của bệnh nhân UNBN NCT ……………114
4.16. Đặc điểm siêu âm Doppler UNBN NCT kháng và không kháng MTX…….118
4.16.1. Đặc điểm PSV của UNBN kháng và không kháng MTX………………….118
4.16.2. Đặc điểm EDV của nhóm kháng và không kháng MTX…………………..119
4.16.3. Đặc điểm chỉ số xung của nhóm kháng và không kháng MTX …………122
4.17. Phân tích hồi quy PI ĐMTC và các yếu tố liên quan tiên lượng kháng đơn
hóa trị liệu MTX ở bệnh nhân UNBN NCT ………………………………………………..124
4.18. Bàn luận về ý nghĩa của chỉ số xung ĐMTC kết hợp điểm FIGO để tiên
lượng kháng MTX …………………………………………………………………………………..127
4.19. Bàn luận về thời điểm sử dụng chỉ số xung của ĐMTC ……………………….131
4.20. Kết quả điều trị của bệnh nhân ………………………………………………………….132
4.20.1. Tỷ lệ kháng MTX của đối tượng nghiên cứu ………………………………….132
4.20.2. Điều trị sau kháng MTX ……………………………………………………………..132
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………….134
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………………………136
NHỮNG ĐÓNG GÓP CỦA NGHIÊN CỨU
CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤ