Nghiên cứu hiệu quả của androgel bôi da trong kích thích buồng trứng ở người bệnh đáp ứng kém với kích thích buồng trứng

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu hiệu quả của androgel bôi da trong kích thích buồng trứng ở người bệnh đáp ứng kém với kích thích buồng trứng.Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) được thực hiện thành công lần đầu tiên trên thế giới vào năm 1978 với sự chào đời của Louise Brown đã mang lại hy vọng rất lớn cho các cặp vợ chồng hiếm muộn. Trải qua hơn 40 năm phát triển, hiện nay tỷ lệ thành công trong TTTON đã được cải thiện rất nhiều nhờ những tiến bộ kỹ thuật labo và các phác đồ điều trị kích thích buồng trứng. Mặc dù vậy, vẫn còn một số vấn đề khó chưa có giải pháp hiệu quả và đang nhận được nhiều sự quan tâm các nhà khoa học để tìm hướng giải quyết.

Một trong số các trường hợp khó đó là đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (KTBT) trong TTTON.
Ðáp ứng kém với KTBT chiếm từ 9%-24% các chu kỳ TTTON1,2, được định nghĩa là số lượng noãn thu được ít trong chu kỳ TTTON, mặc dù bệnh nhân được KTBT với phác đồ chuẩn. Trường hợp này hay gặp ở những phụ nữ lớn tuổi (trên 35 tuổi), có dự trữ buồng trứng giảm, nồng độ FSH đầu chu kỳ kinh thường tăng trên 10 UI/L và số nang thứ cấp ít. Những bệnh nhân có tiền sử phẫu thuật bóc u buồng trứng làm giảm mô lành, những người dính tiểu khung nặng hoặc bị lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng cũng là những bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém.
Một số giải pháp đã được đề xuất áp dụng làm tăng tỷ lệ có thai cho nhóm đáp ứng kém như: tăng liều FSH, sử dụng phác đồ ngắn (Flare – up), hoặc bổ sung thêm hormon GH hoặc LH1 trong quá trình KTBT. Tuy nhiên, kết quả số noãn thu được cũng như tỷ lệ có thai chưa được cải thiện nhiều. Gần đây, liệu pháp bổ sung testosteron trước chu kỳ KTBT đang được đề cập đến như một giải pháp hứa hẹn để cải thiện tình trạng đáp ứng kém của buồng trứng. Cơ sở khoa học của liệu pháp này dựa trên một số nghiên cứu cho thấy tình trạng đáp ứng kém của buồng trứng phản ánh sự sụt giảm nồng độ testosteron liên quan đến tuổi của phụ nữ3,4,5. Nồng độ testosteron cao làm cho buồng trứng đáp ứng tốt hơn với KTBT so với2 những trường hợp có nồng độ testosteron thấp, thể hiện như: liều tiêm FSH thấp hơn, số ngày dùng FSH ngắn hơn và tăng tỷ lệ có thai. Việc bổ sung testosteron trong các trường hợp buồng trứng đáp ứng kém có thể giúp tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển nang noãn trong giai đoạn đầu và giữa của quá trình phát triển nang noãn6. Testosteron có thể làm tăng số lượng nang tiền hốc, nang có hốc và làm tăng sự hiện diện các receptor FSH tại tế bào hạt của nang noãn từ đó có khả năng làm tăng sự nhạy cảm của buồng trứng với FSH1.
Đã có một số nghiên cứu về hiệu quả việc bổ sung testosteron trước KTBT trong TTTON ở Việt Nam và thế giới, tuy nhiên chưa đủ bằng chứng chỉ ra thời gian sử dụng testosteron bao lâu là tối ưu. Sử dụng testosteron dưới 21 ngày hầu như không cho kết quả cải thiện kết quả TTTON7–9. Kéo dài thời gian sử dụng lên 3-4 tuần có khả năng làm tăng số nang cơ sở và tăng lưu lượng máu, do đó tăng số lượng noãn thu được và tăng số noãn trưởng thành.
Tuy nhiên, nhóm sử dụng 4 tuần có kết quả tốt hơn đáng kể về tỷ lệ có thai lâm sàng và tỷ lệ trẻ sinh sống10. Và, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào dùng testosteron dài hơn 4 tuần. Từ thực tế là quá trình phát triển của nang noãn từ giai đoạn tiền hốc đến nang trưởng thành ở người là khoảng 70 ngày11, chúng tôi đặt câu hỏi nghiên cứu là kéo dài thời gian sử dụng testosteron liều 12,5 mg trong 6 tuần thì kết quả đáp ứng kích thích buồng trứng có tốt hơn so với nhóm 4 tuần và nhóm không sử dụng hay không? Do vậy, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu hiệu quả của androgel bôi da trong kích thích buồng trứng ở người bệnh đáp ứng kém với kích thích buồng trứng” này nhằm hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm các bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng.
2. Đánh giá hiệu quả và một số yếu tố liên quan của testosteron (androgel) trước kích thích buồng trứng có kiểm soát trên các bệnh nhân đáp ứng ké

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Đáp ứng buồng trứng …………………………………………………………………… 3
1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng……………………………….. 10
1.3. Đáp ứng buồng trứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm…………. 18
1.4. Vai trò của androgen trên các bệnh nhân đáp ứng buồng trứng kém… 24
1.5. Các nghiên cứu ứng dụng liệu pháp androgen bôi da trước kích thích
buồng trứng trong nước và nước ngoài…………………………………………. 31
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 37
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ……………………………………………….. 38
2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu ……………………………………………………………………. 38
2.4. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………. 39
2.5. Các bước tiến hành nghiên cứu……………………………………………………. 40
2.6. Biến số, chỉ số và cách đánh giá ………………………………………………….. 43
2.7. Phương pháp xử lý số liệu ………………………………………………………….. 46
2.8. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………… 46
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 48
3.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu. ……………………………………….. 48
3.2. Hiệu quả của bổ sung testosteron bôi da trên bệnh nhân đáp ứng kém 56
3.3. Một số yếu tố liên quan đến kết quả bổ sung testosteron trên bệnh nhân đáp
ứng kém. …………………………………………………………………………………… 66
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 73
4.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu ………………………………………… 73
4.2. Bàn luận về hiệu quả bổ sung testosteron trước khi kích thích
buồng trứng ……………………………………………………………………………… 804.3. Một số yếu tố liên quan đến kết quả thu được của 3 nhóm nghiên cứu91
4.4. Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu ………………………………………… 94
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………. 95
KHUYẾN NGHỊ……………………………………………………………………………….. 97
MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Một số giá trị ngưỡng tiên lượng đáp ứng kém của AMH ……….. 7
Bảng 3.1. So sánh phân bố tuổi của ba nhóm nghiên cứu. ……………………. 48
Bảng 3.2. So sánh phân bố BMI của ba nhóm nghiên cứu. …………………… 49
Bảng 3.3. So sánh phân bố thời gian vô sinh của ba nhóm nghiên cứu…… 50
Bảng 3.4. So sánh số chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm đã thực hiện của ba
nhóm nghiên cứu………………………………………………………………. 51
Bảng 3.5. So sánh xét nghiệm hormon đầu kỳ kinh của ba nhóm nghiên cứu.. 52
Bảng 3.6. So sánh phân bố nồng độ FSH đầu chu kỳ kinh của ba nhóm
nghiên cứu……………………………………………………………………….. 53
Bảng 3.7. So sánh số nang thứ cấp của ba nhóm nghiên cứu. ……………….. 54
Bảng 3.8. So sánh nồng độ AMH của ba nhóm nghiên cứu. …………………. 55
Bảng 3.9. So sánh liều FSH khởi đầu và tổng liều FSH của ba nhóm
nghiên cứu………………………………………………………………………. 56
Bảng 3.10. So sánh thời gian kích thích buồng trứng của ba nhóm
nghiên cứu……………………………………………………………………….. 57
Bảng 3.11. So sánh kết quả kích thích buồng trứng của ba nhóm nghiên cứu…. 58
Bảng 3.12. So sánh đặc điểm noãn chọc hút trung bình cho mỗi bệnh nhân
của ba nhóm nghiên cứu. …………………………………………………… 59
Bảng 3.13. So sánh kết quả thụ tinh và tạo phôi của ba nhóm nghiên cứu. . 60
Bảng 3.14. So sánh kết quả phôi tạo thành trên mỗi bệnh nhân và chất lượng
phôi của ba nhóm nghiên cứu…………………………………………….. 61
Bảng 3.15. So sánh kết quả chuyển phôi của ba nhóm nghiên cứu………….. 62
Bảng 3.16. So sánh kết quả có thai của ba nhóm nghiên cứu………………….. 63
Bảng 3.17. Kết quả mô hình hồi quy tuyến tính đa biến một số yếu tố liên
quan với số noãn thu được…………………………………………………. 66Bảng 3.18. Kết quả mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ hCG
dương tính……………………………………………………………………….. 68
Bảng 3.19. Kết quả mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ thai
lâm sàng. …………………………………………………………………………. 69
Bảng 3.20. Kết quả mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ thai
tiến triển. …………………………………………………………………………. 7