ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP CISPLATIN LIỀU THẤP VÀ XẠ TRỊ ĐIỀU BIẾN LIỀU BỆNH UNG THƯ VÒM HỌNG GIAI ĐOẠN IIB-III

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP CISPLATIN LIỀU THẤP VÀ XẠ TRỊ ĐIỀU BIẾN LIỀU BỆNH UNG THƯ VÒM HỌNG GIAI ĐOẠN IIB-III.Ung thư biểu mô vòm mũi họng (UTVH) là khối u xuất phát từ tổn thương ác tính biểu mô phủ của vòm mũi họng, no khác với các ung thư biểu mô vảy ở vùng đầu và cổ khác về dịch tễ học, mô bệnh học, bệnh sử tự nhiên và đáp ứng với điều trị. Bệnh hiếm gặp ở các nước Âu, Mỹ nhưng phổ biến ở Nam Trung Quốc và Đông Nam Châu Á, là một trong 9 loại ung thư (UT) thường gặp nhất và chiếm ty lệ cao nhất trong các ung thư vùng đầu cổ ở Việt Nam với ty lệ mắc bệnh chung là 5,3/100.000 dân và ty lệ tử vong là 3,3/100.000 dân.1,2 Vòm họng nằm khuất sau các cơ quan nhạy cảm như mắt, mũi, tai, tuyến nước bọt mang tai, não, liên quan trực tiếp với nền sọ và một số dây thần kinh sọ não nên xạ trị là phương pháp điều trị chính cho hầu hết các giai đoạn UTVH.

Đã co nhiều thử nghiệm lâm sàng phối hợp hoa xạ trị đồng thời (HXĐT) để điều trị UTVH với các phác đồ khác nhau, với số lượng người bệnh (NB) lớn được theo dõi trong thời gian dài, các kết quả nghiên cứu đều cho thấy tuy độc tính của điều trị tăng đáng kể, song tỉ lệ sống thêm của nhom hoa xạ trị đồng thời vượt trội so với xạ trị đơn thuần. HXĐT với cisplatin và xạ trị điều biến liều (IMRT) đã được khuyến cáo là phác đồ điều trị thường quy cho UTVH giai đoạn II-IVB và trong đo nhom hoa xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp hàng tuần giảm đáng kể các độc tính.3-4 Các nghiên cứu trong nước và quốc tế dùng phác đồ HXĐT với cisplatin liều thấp hàng tuần cho người bệnh UTVH đều cho thấy ty lệ hoàn thành phác đồ cao, các độc tính cấp giảm đáng kể và đáp ứng điều trị khá tốt.5,6,7
Xạ trị UTVH bằng kỹ thuật thông thường (2D-RT; 3D-CRT) tuy có kiểm soát được khối u nguyên phát và hạch cổ nhưng thường gây ra các độc tính muộn. Xạ trị sử dụng kỹ thuật điều biến liều (Intensity Modulated2 Radiation Therapy -IMRT) là sự tối ưu liều xạ vào từng vùng thể tích, cho phép tạo ra phân bố liều theo hình dạng khối u tốt hơn kỹ thuật xạ trị thông thường, co thể nâng liều điều trị tại khối u và giảm liều đối với các tổ chức lành xung quanh, do vậy làm tăng khả năng kiểm soát khối u đồng thời làm giảm các độc tính nghiêm trọng đối với mô lành như khít hàm, hoại tử thùy thái dương, tổn thương niêm mạc vùng họng miệng và đặc biệt là khô miệng.8,9
Tại Bệnh viện K, từ năm 2014 các thế hệ máy gia tốc chuẩn đa lá (Multileaf Colimator- MLC) đã được triển khai, do đo các kỹ thuật xạ trị tiên tiến nhất đang dần được áp dụng vào điều trị cho NB ung thư, trong đo co kỹ thuật IMRT, gop phần nâng cao chất lượng khám chữa bệnh, làm tăng sự hài lòng của người bệnh. Qua bước đầu triển khai kỹ thuật xạ trị IMRT kết hợp với hóa chất cisplatin liều thấp hàng tuần kèm theo co hoặc không co hoa trị bổ trợ trên người bệnh UTVH tại Bệnh viện K cho thấy các độc tính cấp giảm đáng kể, đáp ứng điều trị tốt.10 Tuy nhiên, kết quả trong và sau điều trị cũng như tác dụng không mong muốn theo về sự phối hợp này như thế nào tại Việt Nam chưa được đánh giá. Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư vòm họng giai đoạn IIB-III bằng 7777cisplatin liều thấp hang tuân va xạ trị điều biến liều tại Bênh viên K.
2. Nhân xet một số độc tính của phác đồ

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ ……………………………………………… 3
1.1.1. Dịch tễ học ………………………………………………………………………. 3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ……………………………………………………………. 4
1.2. Sơ lược về giải phẫu ………………………………………………………………. 6
1.2.1. Giải phẫu vòm mũi họng……………………………………………………. 6
1.2.2. Dẫn lưu bạch huyết của vòm………………………………………………. 7
1.3. Triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán ung thư vòm họng………………… 8
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng………………………………………………………… 8
1.3.2. Nội soi tai mũi họng………………………………………………………….. 9
1.3.3. Chẩn đoán hình ảnh…………………………………………………………. 11
1.3.4. Hình ảnh PET/CT trong chẩn đoán và điều trị ………………… 15
1.3.5. Xét nghiệm Epstein-Barr Virus (EBV) trong chẩn đoán và điều
trị ung thư vòm mũi họng ………………………………………………… 17
1.3.6. Chẩn đoán Giải phẫu bệnh- tế bào UTVH………………………….. 18
1.3.7. Chẩn đoán giai đoạn bệnh:……………………………………………….. 18
1.4. Điều trị ung thư vòm mũi họng………………………………………………… 20
1.4.1. Phẫu thuật ……………………………………………………………………….. 21
1.4.2. Hóa trị……………………………………………………………………………. 22
1.4.3. Xạ trị………………………………………………………………………………. 25
1.4.4. Liệu pháp nhắm trúng đích ………………………………………………. 29
1.5. Một số nghiên cứu HXĐT với cisplatin liều thấp hàng tuần ………. 30
1.6. Một số độc tính HXĐT trên lâm sàng……………………………………….. 32
1.6.1. Độc tính cấp …………………………………………………………………… 33
1.6.2. Độc tính mạn………………………………………………………………….. 34
1.7. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị ……………………………. 341.7.1. Giai đoạn bệnh ……………………………………………………………….. 34
1.7.2. Thể tích khối u ……………………………………………………………….. 34
1.7.3. EBV huyết thanh…………………………………………………………….. 35
1.7.4. Gián đoạn điều trị …………………………………………………………….. 36
1.7.5. Các yếu tố khác ……………………………………………………………….. 36
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 38
2.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………….. 38
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn NB ……………………………………………………….. 38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ………………………………………………………….. 38
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu …………………………………….. 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu………………………………………………………… 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………. 39
2.2.2. Cỡ mẫu ………………………………………………………………………….. 39
2.2.3. Thực hiện các quy trình cần tuân thủ trong nghiên cứu …………. 39
2.2.4. Phương tiện nghiên cứu …………………………………………………… 40
2.2.5. Các bước tiến hành nghiên cứu…………………………………………. 41
2.2.6. Các tiêu chí đánh giá……………………………………………………….. 50
2.2.7. Các biến số, chỉ số đánh giá……………………………………………… 51
2.3. Thu thập và xử lý số liệu…………………………………………………………. 53
2.4. Sai số và khống chế sai số thông tin …………………………………………. 53
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………….. 54
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 56
3.1. Đặc điểm người bệnh nghiên cứu …………………………………………….. 56
3.2. Kết quả điều trị………………………………………………………………………. 61
3.2.1. Thực hiện điều trị ……………………………………………………………. 61
3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị…………………………………………………. 67
3.2.3. Ty lệ sống thêm theo thời gian………………………………………….. 68
3.2.4. Tái phát và di căn ……………………………………………………………. 79
3.2.5. Một số yếu tố dự báo kết quả sống thêm qua phân tích đa biến ….. 81
3.3. Một số độc tính của phác đồ ……………………………………………………. 82CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 85
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng …………………………………………. 85
4.1.1. Tuổi và giới ……………………………………………………………………. 85
4.1.2. Lý do vào viện, thời gian phát hiện bệnh……………………………. 86
4.1.3. Đặc điểm của u và hạch nguyên phát…………………………………. 87
4.2. Kết quả điều trị……………………………………………………………………… 91
4.2.1. Thực hiện điều trị…………………………………………………………… 91
4.2.2. Đáp ứng điều trị……………………………………………………………… 100
4.2.3. Kết quả sống thêm…………………………………………………………. 103
4.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm…………………………….. 111
4.2.5. Về di căn xa ………………………………………………………………….. 115
4.2.6. Phân tích đa biến cho một số yếu tố dự báo kết quả điều trị .. 116
4.3. Một số độc tính của phác đồ điều trị …………………………………….. 117
4.3.1. Độc tính cấp ………………………………………………………………… 118
4.3.2. Độc tính mạn………………………………………………………………… 124
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 127
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 129
CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC
ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Chẩn đoán giai đoạn của UTVH ………………………………………… 20
Bảng 1.2: So sánh điều trị 3D-CRT và IMRT……………………………………… 27
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chấp nhận kế hoạch điều trị……………………………….. 45
Bảng 2.2. Liều xạ tối đa cho một số cơ quan liền kề vòm …………………….. 47
Bảng 2.3. Tóm tắt về các thời điểm đánh giá và ghi nhận bệnh án mẫu………. 50
Bảng 3.1. Tuổi và giới của nhom người bệnh nghiên cứu …………………….. 56
Bảng 3.2. Lý do vào viện và triệu chứng lâm sàng ………………………………. 57
Bảng 3.3. Đặc điểm của u và hạch …………………………………………………….. 59
Bảng 3.4. Phân bố giai đoạn bệnh ……………………………………………………… 60
Bảng 3.5. Thể tích khối u và hạch cổ …………………………………………………. 61
Bảng 3.6. Liều tại các thể tích xạ trị…………………………………………………… 61
Bảng 3.7. Liều xạ tại các tổ chức nguy cấp thuộc hệ thần kinh……………… 62
Bảng 3.8. Gián đoạn điều trị……………………………………………………………… 63
Bảng 3.9. Liều xạ tại các tổ chức nguy cấp ngoài hệ thần kinh……………… 64
Bảng 3.10. Phân bố người bệnh theo chỉ số toàn trạng…………………………… 66
Bảng 3.11. Lượng EBV trước và sau điều trị………………………………………… 66
Bảng 3.12. Đáp ứng điều trị ……………………………………………………………….. 67
Bảng 3.13. Ty lệ sống thêm toàn bộ theo thời gian………………………………… 68
Bảng 3.14. Ty lệ sống thêm không bệnh theo thời gian………………………….. 73
Bảng 3.15. Tái phát và di căn ……………………………………………………………… 79
Bảng 3.16. Tái phát, di căn liên quan đến tuổi, giới……………………………….. 80
Bảng 3.17. Kết quả phân tích đa biến của một số yếu tố có thể ảnh hưởng kết
quả sống thêm ………………………………………………………………….. 81
Bảng 3.18 Độc tính cấp trên hệ tạo huyết và chức năng gan thận …………… 82
Bảng 3.19. Một số độc tính cấp trên lâm sàng ………………………………………. 83
Bảng 3.20. Một số độc tính mạn………………………………………………………….. 84
Bảng 4.1: So sánh ty lệ đáp ứng hoàn toàn giữa các nghiên cứu………….. 103
Bảng 4.2. Ty lệ di căn của UTVH ……………………………………………………. 116
Bảng 4.3. So sánh độc tính huyết học cấp độ 3-4 giữa các nghiên cứu……… 120
Bảng 4.4. So sánh độc tính cấp trên lâm sàng của một số NC ………………….. 123DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. So sánh liều xạ chỉ định và liều xạ thực tế………………………… 62
Biểu đồ 3.2. So sánh liều khuyến cáo và liều xạ thực tế tại các tố chức nguy
cấp thuộc hệ thần kinh …………………………………………………… 63
Biểu đồ 3.3. So sánh liều xạ thực tế tại các thể tích nguy cấp với liều khuyến cáo64
Biểu đồ 3.4. Ty lệ người bệnh hoàn thành hóa xạ trị đồng thời……………… 65
Biểu đồ 3.5. Ty lệ người bệnh hóa trị bổ trợ ……………………………………….. 65
Biểu đồ 3.6. So sánh đáp ứng điều trị tại thời điểm 1 tháng và 4 tháng sau HXĐT 67
Biểu đồ 3.7. Sống thêm toàn bộ theo thời gian ……………………………………. 68
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm toàn bộ liên quan giai đoạn u……………. 69
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm toàn bộ liên quan giai đoạn hạch ………. 69
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm toàn bộ liên quan giai đoạn bệnh ………. 70
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm toàn bộ liên quan gián đoạn điều trị ….. 70
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm toàn bộ liên quan đến chấp hành phác đồ….. 71
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm toàn bộ liên quan đến đáp ứng sau điều trị…. 71
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm toàn bộ liên quan đến lượng EBV …….. 72
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm toàn bộ liên quan thể tích u………………. 72
Biểu đồ 3.16. Thời gian STTB liên quan toàn trạng NB trong và sau điều trị.. 73
Biểu đồ 3.17. Đường cong sống thêm không bệnh theo thời gian ……………. 74
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm không bệnh theo giai đoạn khối u……… 74
Biểu đồ 3.19. Thời gian sống thêm không bệnh theo giai đoạn hạch vùng .. 75
Biểu đồ 3.20. Thời gian sống thêm không bệnh theo giai đoạn bệnh ……….. 75
Biểu đồ 3.21. Thời gian STKB liên quan toàn trạng NB trong và sau điều trị 76
Biểu đồ 3.22. Thời gian sống thêm không bệnh liên quan đến gián đoạn điều trị. 76
Biểu đồ 3.23. Thời gian STKB liên quan đến đáp ứng sau HXĐT…………… 77
Biểu đồ 3.24. Thời gian sống thêm không bệnh liên quan đến số chu kỳ HXĐT77
Biểu đồ 3.25. Đường cong ROC của thể tích khối u tiên lượng cho kết quả
sống thêm không bệnh …………………………………………………… 78
Biểu đồ 3.26. Thời gian sống thêm không bệnh liên quan đến thể tích khối u 78
Biểu đồ 3.27. Thời gian sống thêm không bệnh liên quan đến lượng EBV.. 79DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Ty lệ mắc ung thư tại Việt Nam …………………………………………… 3
Hình 1.2: Thiết đồ đứng dọc qua vòm mũi họng …………………………………. 6
Hình 1.3: Dẫn lưu bạch huyết của vùng đầu cổ và 6 nhóm hạch…………….. 7
Hình 1.4. Tổn thương phẳng ở hõm trái Rosenmüller trên NBI ……………. 10
Hình 1.5: Tổn thương T2 trên hình ảnh CLVT …………………………………… 12
Hình 1.6: UTVH với sự xâm lấn nền sọ (T3)……………………………………… 12
Hình 1.7: Tổn thương UTVH giai đoạn T1 (A) và T2 (B) trên xung T1W…. 13
Hình 1.8: Tổn thương UTVH giai đoạn xâm lấn …………………………………… 14
Hình 1.9: Hình ảnh CLVT, PET và PET/CT trên người bệnh UTVH di căn phổi 16
Hình 1.10: Khối u vòm họng hoại tử sau xạ trị được phẫu thuật nội soi …. 21
Hình 1.11: So sánh sự phân bố liều xạ kỹ thuật 2D- CRT; 3D-CRT và IMRT … 29
Hình 2.1. Cố định người bệnh ………………………………………………………….. 44
Hình 2.2. Các thể tích xạ trị theo GTV, CTV và PTV …………………………. 46
Hình 2.3. Một số tổ chức liền kề vòm họng ……………………………………….. 4                                                                         CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC
ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Phạm Lâm Sơn. Đánh giá hiệu quả bước đầu xạ trị điều biến liều bệnh ung thư vòm mũi họng giai đoạn IIB-III. Tạp chi Ung thư học Việt Nam, 2020; 3: 256-260.
2. Phạm Lâm Sơn, Vũ Hồng Thăng, Bùi Vinh Quang. Một số biến chứng trong hóa – xạ trị điều biến liều bệnh ung thư vòm mũi họng giai đoạn IIB-III. Tạp chí Nghiên cứu Y học, 2022; 150(2): 166-173.
3. Phạm Lâm Sơn, Vũ Hồng Thăng, Bùi Vinh Quang. Nghiên cứu một số yếu tố dự báo kết quả hoa xạ trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn II-III. Tạp chi Y Dươc học quân sự, 2022; 47(9): 85-94