Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa.Lymphoma không Hodgkin (LKH) là bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B, T hay NK, vị trí có thể tại hạch hay cơ quan ngoài hạch. LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là một biến thể không phổ biến của LKH ngoài hạch, chúng có thể ở não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà không có bất kỳ dấu hiệu nào của lymphoma hệ thống. Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh đang gia tăng đáng kể trong những năm gần đây, LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương vẫn là một loại lymphoma hiếm gặp hơn các thể tại hạch. Theo thống kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp mới mắc/ 10 triệu dân. Trong LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương, LKH não nguyên phát (LKHNNPPrimary cerebral lymphoma- PCL) chiếm đến 80% 1,2,3,4,5.
Với đặc điểm mô học của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương rất ác tính (thường là tế bào B lớn lan toả độ ác cao chiếm 95% hoặc nguyên bào miễn dịch), chính vì vậy nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán. Do bệnh đáp ứng cao với hoá xạ trị nên vai trò của phẫu thuật dần giảm đi. Xạ trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những biến chứng muộn đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, do đó gây giảm chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên 42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị đơn thuần. Mặc dù có nhiều phác đồ hóa trị giúp kéo dài thời gian sống nhưng bệnh vẫn không chữa khỏi vì vậy bệnh có khuynh hướng tái phát và thậm chí gây tử vong 6.

Phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin, prednisone) – một phác đồ chuẩn trong điều trị lymphoma hệ thống – không hiệu quả trong điều trị LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương (do không qua được hàng rào máu não), vì vậy không được sử dụng.
Tác giả Blay JY, Ferreri AJ và cộng sự (CS) cho rằng thời gian sống được cải thiện cho bệnh nhân LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương nếu2 được hóa trị khởi đầu so với xạ trị khởi đầu 3,7,8,9. Theo tác giả Ryuya Yamanaka, Shibamoto Y, Herrlinger U và CS, nhiều phác đồ phối hợp với methotrexate liều cao (≥ 500mg/m2) hoặc methotrexate liều cao đơn thuần có hiệu quả hơn trong việc kéo dài thời gian sống và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương so với những phác đồ không có methotrexate 4,5,10.
Rituximab- liệu pháp điều trị nhắm đích với mục tiêu là kháng nguyên CD20 có mặt ở bệnh nhân lymphoma tế bào B. Nhiều nghiên cứu của các tác giả cho thấy, điều trị LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương với phác đồ phối hợp methotrexate liều cao với rituximab mang lại hiệu quả cao hơn so với điều trị methotrexate đơn độc 1,2.
Số bệnh nhân mới hàng năm chẩn đoán LKHNNP tại Khoa Huyết họcbệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng 4% tổng số bệnh nhân lymphoma mới. Tỷ lệ này có xu hướng tăng dần và đây cũng là tỷ lệ khá cao so với dịch tễ chung (0.4% LKH). Từ năm 2008, Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy đã bắt đầu áp dụng phác đồ hoá trị methotrexate liều cao điều trị bệnh, từ một vài trường hợp/năm, đến nay phác đồ hoá trị methotrexate liều cao đã là phác đồ lựa chọn tối ưu điều trị bệnh nhân mắc LKHNNP. Tuy nhiên cho đến thời điểm hiện tại, chỉ có một số cơ sở y tế (Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Bạch Mai, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, Bệnh viện Chợ Rẫy…) điều trị LKHNNP với methotrexate liều cao và cũng với số lượng bệnh không lớn. Ngay cả trong chuyên ngành ngoại thần kinh và ung bướu, cũng có rất ít nghiên cứu về LKHNNP ở nước ta. Vì vậy chúng tôi mong muốn tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan toả.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ methotrexate liều cao phối hợp với rituximab

MỤC LỤC Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………… 3
1.1. Giới thiệu bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B
lớn lan tỏa ………………………………………………………………………………….. 3
1.1.1. Định nghĩa…………………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Đặc điểm dịch tễ học ……………………………………………………………… 3
1.1.3. Tiên lượng bệnh…………………………………………………………………….. 5
1.1.4. Nguy cơ mắc bệnh …………………………………………………………………. 5
1.1.5. Sinh bệnh học………………………………………………………………………… 6
1.1.6. Đặc điểm mô bệnh học …………………………………………………………… 9
1.1.7. Bất thường gen…………………………………………………………………….. 12
1.1.8. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………….. 15
1.1.9. Hình ảnh học……………………………………………………………………….. 16
1.1.10. Chẩn đoán …………………………………………………………………………. 19
1.1.11. Đánh giá yếu tố nguy cơ ……………………………………………………… 22
1.2. Các phương pháp điều trị Lymphoma không Hodgkin não nguyên
phát và kết quả các nghiên cứu lâm sàng……………………………………….. 23
1.2.1. Đánh giá trước điều trị………………………………………………………….. 23
1.2.2. Các phương pháp điều trị………………………………………………………. 24
1.2.3. Phác đồ điều trị tấn công với nền tảng có methotrexate liều cao … 27
1.2.4. Đánh giá đáp ứng điều trị tấn công…………………………………………. 32
1.2.5. Điều trị củng cố……………………………………………………………………. 33
1.2.6. Điều trị hỗ trợ………………………………………………………………………. 36
1.2.7. Điều trị những trường hợp đặc biệt ………………………………………… 37
1.2.8. Theo dõi ……………………………………………………………………………… 39
1.2.9. Điều trị bệnh tái phát hoặc kháng trị ………………………………………. 401.2.10. Tiên lượng…………………………………………………………………………. 42
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 43
2.1. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………… 43
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ……………………………………………… 43
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ……………………………………………………………….. 44
2.2. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………………. 44
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………… 44
2.2.2. Công thức tính cỡ mẫu………………………………………………………….. 44
2.2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………….. 45
2.3. Nội dung nghiên cứu ……………………………………………………………. 45
2.3.1. Các bước nghiên cứu ……………………………………………………………. 45
2.3.2. Các thông số nghiên cứu……………………………………………………….. 51
2.3.3. Định nghĩa các biến số nghiên cứu…………………………………………. 52
2.3.4. Các tiêu chí đánh giá…………………………………………………………….. 55
2.3.5. Vật liệu nghiên cứu………………………………………………………………. 58
2.3.6. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu …………………………………………… 59
2.3.7. Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu………………….. 59
2.4. Phương pháp phân tích kết quả………………………………………………. 60
2.4.1. Cách mô tả kết quả……………………………………………………………….. 60
2.4.2. So sánh các kết quả………………………………………………………………. 60
2.5. Đạo đức của nghiên cứu ……………………………………………………….. 61
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………….. 63
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không
Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa ……………………………….. 63
3.1.1. Đặc điểm về độ tuổi……………………………………………………………… 63
3.1.2. Đặc điểm về giới tính……………………………………………………………. 64
3.1.3. Bệnh lý đi kèm…………………………………………………………………….. 64
3.1.4. Toàn trạng bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán…………………………. 653.1.5. Phương pháp phẫu thuật ……………………………………………………….. 65
3.1.6. Vị trí tổn thương ………………………………………………………………….. 66
3.1.7. Triệu chứng lâm sàng trước chẩn đoán……………………………………. 67
3.1.8. Một số chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán ……………………… 68
3.1.9. Một số chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán ……………………….. 68
3.1.10. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u ……………………………………….. 69
3.1.11. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 …………………………………………. 70
3.1.12. Đặc điểm bất thường di truyền khối u …………………………………… 70
3.1.13. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG …………………………….. 71
3.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab.. 71
3.2.1. Kết quả đáp ứng sau hóa trị …………………………………………………… 71
3.2.2. Thời gian sống thêm sau điều trị ……………………………………………. 74
3.2.3. Thay đổi chỉ số huyết học, sinh hóa trước và sau điều trị ………….. 75
3.2.4. Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ
methotrexate liều cao phối hợp rituximab ………………………………………… 76
3.2.5. Biến cố bất lợi do hóa trị ……………………………………………………. 87
Chương 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………… 94
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không
Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa ……………………………….. 94
4.1.1. Đặc điểm về tuổi………………………………………………………………….. 95
4.1.2. Đặc điểm về giới tính……………………………………………………………. 96
4.1.3. Bệnh lý đi kèm…………………………………………………………………….. 96
4.1.4. Toàn trạng bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán…………………………. 97
4.1.5. Phương pháp phẫu thuật ……………………………………………………….. 97
4.1.6. Vị trí tổn thương ………………………………………………………………….. 99
4.1.7. Triệu chứng lâm sàng trước chẩn đoán………………………………….. 100
4.1.8. Một số chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán ……………………. 101
4.1.9. Một số chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán ……………………… 1034.1.10. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u ……………………………………… 104
4.1.11. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 ……………………………………….. 106
4.1.12. Đặc điểm bất thường di truyền khối u …………………………………. 106
4.1.13. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG …………………………… 109
4.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp
rituximab ……………………………………………………………………………. 110
4.2.1. Kết quả đáp ứng sau hóa trị …………………………………………………. 110
4.2.2. Thời gian sống thêm sau điều trị ………………………………………….. 113
4.2.3. Thay đổi chỉ số huyết học, sinh hóa trước và sau điều trị ………… 114
4.2.4. Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ
methotrexate liều cao phối hợp rituximab …………………………………. 115
4.2.5. Biến cố bất lợi……………………………………………………………………. 123
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 129
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 131
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Yếu tố gen và gia đình liên quan đến LKHNNP …………………….. 6
Bảng 2.1. Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG………………………… 46
Bảng 2.2. Điều chỉnh liều methotrexate theo độ lọc cầu thận ……………….. 49
Bảng 2.3. Điều chỉnh liều methotrexate theo chỉ số huyết học………………. 49
Bảng 2.4. Điều chỉnh liều methotrexate theo chức năng gan ………………… 49
Bảng 2.5. Tên và định nghĩa các biến cần thu thập………………………………. 52
Bảng 2.6. Yếu tố đánh giá chỉ số IELSG ……………………………………………. 55
Bảng 2.7. Bảng phân nhóm nguy cơ theo chỉ số tiên lượng IELSG……….. 55
Bảng 2.8. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng……………………………………………… 56
Bảng 2.9. Phân độ một số biến cố bất lợi theo tiêu chuẩn thông dụng để
đánh giá các biến cố bất lợi phiên bản 4.03………………………….. 57
Bảng 3.1. Bệnh lý đi kèm…………………………………………………………………. 64
Bảng 3.2. Toàn trạng bệnh nhân theo thang điểm ECOG……………………… 65
Bảng 3.3. Phương pháp phẫu thuật ……………………………………………………. 65
Bảng 3.4. Vị trí tổn thương ………………………………………………………………. 66
Bảng 3.5. Triệu chứng lâm sàng ……………………………………………………….. 67
Bảng 3.6. Chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán…………………………….. 68
Bảng 3.7. Chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán………………………………. 68
Bảng 3.8. Dấu ấn miễn dịch khối u……………………………………………………. 69
Bảng 3.9. Phân loại dưới nhóm theo lược đồ Hans ……………………………… 69
Bảng 3.10. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 ……………………………………….. 70
Bảng 3.11. Đặc điểm bất thường di truyền khối u …………………………………. 70
Bảng 3.12. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG …………………………… 71
Bảng 3.13. Số chu kì hóa trị methotrexate ……………………………………………. 71
Bảng 3.14. Kết quả đáp ứng sau hóa trị ……………………………………………….. 72
Bảng 3.15. Thay đổi chỉ số huyết học trước và sau điều trị…………………….. 75Bảng 3.16. Thay đổi chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị………………………. 75
Bảng 3.17. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và đáp ứng điều trị………….. 76
Bảng 3.18. Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch khối u và kết quả điều trị………. 77
Bảng 3.19. Liên quan giữa phân nhóm mô bệnh học và kết quả điều trị ….. 78
Bảng 3.20. Liên quan giữa bất thường di truyền khối u và đáp ứng điều trị 78
Bảng 3.21. Liên quan giữa dấu ấn Ki67 và đáp ứng điều trị …………………… 79
Bảng 3.22. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và thời gian sống thêm ……. 81
Bảng 3.23. Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch khối u và thời gian sống thêm.. 82
Bảng 3.24. Liên quan giữa chỉ số Ki67, nồng độ LDH, và beta 2-
microglobulin và thời gian sống thêm …………………………………. 84
Bảng 3.25. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến PFS có ý nghĩa… 85
Bảng 3.26. Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến PFS ………. 86
Bảng 3.27. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS …………………. 86
Bảng 3.28. Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS ………… 87
Bảng 3.29. Số bệnh nhân gặp biến cố bất lợi do hóa trị …………………………. 88
Bảng 3.30. Biến cố bất lợi toàn thân theo chu kì hóa trị…………………………. 89
Bảng 3.31. Độc tính trên huyết học theo chu kì hóa trị ………………………….. 90
Bảng 3.32. Độc tính trên gan và thận theo chu kì hóa trị………………………… 91
Bảng 3.33. Biến cố nhiễm trùng theo phân loại nhiễm trùng ………………….. 92
Bảng 3.34. Biến cố nhiễm trùng theo số chu kì hóa trị…………………………… 93
Bảng 4.1. Kết quả đáp ứng của phác đồ MTX phối hợp rituximab………. 112
Bảng 4.2. Hiệu quả điều trị của ghép tế bào gốc tạo máu hỗ trợ sau hóa trị
methotrexate liều cao ………………………………………………………. 114DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố về tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ……………….. 63
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính ……………………………………… 64
Biểu đồ 3.3. Thời gian PFS ………………………………………………………………… 74
Biểu đồ 3.4. Thời gian OS………………………………………………………………….. 74
Biểu đồ 3.5. Liên quan giữa nồng đồ LDH trước điều trị và đáp ứng điều trị. 80
Biểu đồ 3.6. Liên quan giữa nồng đồ beta2-microglobulin trước điều trị và
đáp ứng điều trị ………………………………………………………………. 80
Biểu đồ 3.7 . Thời gian PFS theo nhóm bất thường di truyền khối u ………… 83
Biểu đồ 3.8 . Thời gian OS theo nhóm bất thường di truyền khối u………….. 83
Biểu đồ 3.9. Diện tích dưới đường cong ROC biểu diễn giá trị phân biệt
sống/ chết của nồng độ beta2-microglobulin………………………. 84
Biểu đồ 3.10. Thời gian OS theo nhóm bệnh nhân có nồng độ beta 2-
microglobin cao và bình thường……………………………………….. 85DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Sinh bệnh học của LKHNNP……………………………………………….. 7
Hình 1.2. Hình thái tế bào trong LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa …………… 10
Hình 1.3. Mối tương quan giữa mức độ biểu hiện BCL6 với tỷ lệ PFS….. 11
Hình 1.4. Phân loại GCB và Non-GCB dựa vào hoá mô miễn dịch tế bào 11
Hình 1.5. Tín hiệu gen ung thư trong LKHNNP …………………………………. 15
Hình 1.6. Hình ảnh LKHNNP trên CT và MRI…………………………………… 17
Hình 1.7. Hình ảnh MRI não khối tổn thương đơn độc vùng thể chai, bệnh
nhân nữ 53 tuổi ………………………………………………………………… 18
Hình 1.8. Hình ảnh PET-CT trong LKHNNP, bệnh nhân nam 45 tuổi → vị
trí khối u………………………………………………………………………….. 19
Hình 1.9. Sinh thiết u não bằng khung định vị ……………………………………. 20
Hình 1.10. Tỷ lệ sống còn của bệnh nhân theo nhóm nguy cơ ……………….. 23
Hình 1.11. Lưu đồ điều trị LKHNNP ………………………………………………….. 25
Hình 1.12. Kết quả nghiên cứu NABTT 96-07 …………………………………….. 31
Hình 1.13. Tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ sau ghép tế
bào gốc tạo máu tự thân…………………………………………………….. 35
Hình 4.1. Hình ảnh đa bội NST 18 và NST 3……………………………………. 10