Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn.Bệnh Wilson là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, do đột biến gen ATP7B, được phát hiện vào năm 1912. Gen này có vai trò điều hòa quá trình phân bố và thải trừ đồng (Cu) trong cơ thể. Khi gen ATP7B đột biến, quá trình đào thải đồng bị rối loạn sẽ làm cho đồng lắng đọng trong mô và gây tổn thương tế bào1. Tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1/30.000 trẻ sinh ra và người lành mang gen bệnh dao động 1/90-1/150, được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp2. Đây là căn bệnh vô cùng phức tạp, biểu hiện lâm sàng đa dạng, tổn thương nhiều cơ quan. Bệnh nhân có thể đến khám tại các chuyên khoa: nội thần kinh, tiêu hóa, gan mật, xương khớp, huyết học… Trong cùng một thể lâm sàng nhưng triệu chứng lại khác nhau giữa các bệnh nhân. Ba dấu hiệu được xem là “đặc trưng” của bệnh Wilson (vòng Kayser-Fleischer, nồng độ ceruloplasmin máu giảm, đồng niệu 24 giờ tăng) cũng rất thay đổi, có thể không xuất hiện. Do đó, việc chẩn đoán sớm càng trở nên khó khăn, thách thức.

Năm 1993, nguyên nhân gây bệnh Wilson được phát hiện là do đột biến gen ATP7B3. Từ thời điểm mang tính lịch sử này, các nhà khoa học rất lạc quan, tin rằng bệnh sẽ được phát hiện sớm. Tuy nhiên, phân tích gen gặp nhiều khó khăn do kích thước gen lớn, đột biến rất đa dạng. Tần suất, kiểu đột biến cũng khác nhau tùy theo quốc gia, chủng tộc3,4,5,6. Tính đa dạng trong đột biến tạo nên tính đa dạng trong kiểu gen, làm cho việc xác định mối liên quan kiểu genkiểu hình của bệnh Wilson rất phức tạp.
Như vậy, hơn 100 năm từ khi được phát hiện, bệnh Wilson vẫn là căn bệnh nguy hiểm, phức tạp. Nguy hiểm bởi nếu không được điều trị, bệnh nhân sẽ tử vong. Phức tạp vì biểu hiện bệnh đa dạng, thay đổi từ triệu chứng lâm sàng, sinh hóa cho đến sinh học phân tử. Điều quan trọng là chúng ta có thể ngăn chặn sự tiến triển, làm thay đổi tiên lượng của căn bệnh phức tạp này.2
Việc điều trị đặc biệt hiệu quả ở những bệnh nhân được phát hiện sớm, giúp cho họ có cuộc sống gần như bình thường. Brewer G.J. từng nói với bệnh nhân: “Chúng ta không may khi mắc phải căn bệnh di truyền nhưng nếu gặp, hãy là bệnh Wilson vì đây là bệnh có thể điều trị được”. Brewer G.J. cũng từng nói với đồng nghiệp: “Thầy thuốc chúng ta nếu bỏ sót bệnh Wilson sẽ có lỗi rất lớn, chẳng những chúng ta không cứu được bệnh nhân mà còn các thành viên trong gia đình họ”1. Tại Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu bệnh Wilson như khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh hóa7,8,9,10. Gần đây, các nghiên cứu về đột biến gen ATP7B đã được thực hiện11,12,13,14,15,16,70. Phần lớn các nghiên cứu được tiến hành ở bệnh nhân Wilson trẻ em. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn” với mong muốn góp phần hoàn thiện “bức tranh” về bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân Wilson Việt Nam – tạo cơ cở cho việc chẩn đoán sớm. Ngoài ra, chúng tôi cũng mong muốn tìm hiểu phổ đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Việt Nam, cũng như mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình của bệnh Wilson – tạo cơ sở cho việc tiên lượng bệnh.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân Wilson
2. Xác định tỷ lệ và đặc điểm đột biến gen ATP7B
3. Khảo sát mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình của bệnh Wilson

MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN …………………………………………………………………………………. i
MỤC LỤC……………………………………………………………………………………………ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT………………iv
DANH MỤC BẢNG…………………………………………………………………………….. v
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ…………………………………………………………..vii
DANH MỤC HÌNH ……………………………………………………………………………viii
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………… 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU………………………………………………….. 3
1.1. Lịch sử bệnh Wilson ……………………………………………………………………. 3
1.2. Dịch tễ học …………………………………………………………………………………. 5
1.3. Bệnh sinh……………………………………………………………………………………. 6
1.4. Gen ATP7B ………………………………………………………………………………. 10
1.5. Biểu hiện lâm sàng…………………………………………………………………….. 15
1.6. Cận lâm sàng…………………………………………………………………………….. 18
1.7. Phân loại kiểu hình…………………………………………………………………….. 22
1.8. Chẩn đoán ………………………………………………………………………………… 22
1.9. Điều trị …………………………………………………………………………………….. 25
1.10. Tình hình nghiên cứu bệnh Wilson tại việt nam và thế giới…………… 29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………….. 36
2.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………. 36
2.2. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 36
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu………………………………………………………………. 37
2.5. Xác định các biến số ………………………………………………………………….. 37iii
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu……………………….. 41
2.7. Quy trình nghiên cứu …………………………………………………………………. 48
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ……………………………………………………. 50
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………… 51
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………. 52
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng………………………………………………… 52
3.2. Kết quả phân tích đột biến gen ATP7B…………………………………………. 63
3.3. Mối liên quan kiểu gen-kiểu hình của bệnh Wilson……………………….. 70
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN…………………………………………………………………… 79
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng………………………………………………… 79
4.2. Đột biến gen ATP7B ………………………………………………………………….. 95
4.3. Mối liên quan kiểu gen-kiểu hình của bệnh Wilson……………………… 106
4.4. Điểm mới và hạn chế của đề tài…………………………………………………. 110
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………… 112
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………….. 114
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các cột mốc khám phá bệnh Wilson ………………………………………… 3
Bảng 1.2. Phân bố các loại đột biến gen ATP7B theo vị trí địa lý trên thế giới
…………………………………………………………………………………………………………. 14
Bảng 1.3. Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson theo thang điểm Leipzig…….. 24
Bảng 1.4. Phân bố thể lâm sàng của bệnh Wilson các quốc gia trên thế giới 29
Bảng 1.5. Giá trị của Ceruloplasmin máu trong chẩn đoán bệnh Wilson …… 30
Bảng 1.6. Giá trị của đồng niệu 24 giờ trong chẩn đoán bệnh Wilson……….. 31
Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu…………………………………………………………. 37
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi chẩn đoán và giới……………………….. 52
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo dân tộc, địa phương…………………………… 53
Bảng 3.3. Tiền sử gia đình …………………………………………………………………… 54
Bảng 3.4. Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát …………………………………… 54
Bảng 3.5. Triệu chứng lâm sàng …………………………………………………………… 55
Bảng 3.6. Sinh hóa máu ………………………………………………………………………. 58
Bảng 3.7. Xét nghiệm huyết học…………………………………………………………… 59
Bảng 3.8. Siêu âm bụng ………………………………………………………………………. 59
Bảng 3.9. Hình ảnh cộng hưởng từ sọ não……………………………………………… 60
Bảng 3.10. Thể lâm sàng theo thang điểm Leipzig………………………………….. 61
Bảng 3.11. Phân bố vòng K.F theo thể lâm sàng…………………………………….. 61
Bảng 3.12. Phân bố nồng độ ceruloplasmin máu theo thể lâm sàng ………….. 62
Bảng 3.13. Phân bố đồng niệu 24 giờ theo thể lâm sàng………………………….. 62
Bảng 3.14. Đặc điểm kiểu gen ……………………………………………………………… 63
Bảng 3.15. Các loại đột biến được phát hiện trong nghiên cứu…………………. 64
Bảng 3.16. Phân bố theo vị trí của 112 alen có đột biến ………………………….. 66
Bảng 3.17. Kiểu đột biến……………………………………………………………………… 67vi
Bảng 3.18. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 2 trường hợp không phát hiện đột
biến gen …………………………………………………………………………………………….. 69
Bảng 3.19. Đặc điểm 04 trường hợp phát hiện bệnh qua tầm soát…………….. 70
Bảng 3.20. Tuổi khởi phát, lâm sàng và sinh hóa 08 trường hợp đột biến đồng
hợp tử………………………………………………………………………………………………… 71
Bảng 3.21. Tuổi khởi phát, lâm sàng và sinh hóa 40 trường hợp đột biến dị hợp
tử kép………………………………………………………………………………………………… 71
Bảng 3.22. Tuổi khởi phát, lâm sàng và sinh hóa 16 trường hợp đột biến dị hợp
tử đơn………………………………………………………………………………………………… 73
Bảng 3.23. So sánh tuổi khởi phát ở nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử kép ….. 74
Bảng 3.24. So sánh tuổi khởi phát ở nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử đơn….. 74
Bảng 3.25. So sánh tuổi khởi phát ở nhóm dị hợp tử kép và dị hợp tử đơn … 74
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa kiểu gen và vòng K.F……………………………… 75
Bảng 3.27. So sánh ceruloplasmin máu ở nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử kép
…………………………………………………………………………………………………………. 75
Bảng 3.28. So sánh ceruloplasmin máu ở nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử đơn
…………………………………………………………………………………………………………. 76
Bảng 3.29. So sánh ceruloplasmin máu ở nhóm dị hợp tử kép và dị hợp tử đơn
…………………………………………………………………………………………………………. 76
Bảng 3.30. So sánh đồng niệu 24 giờ ở nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử kép. 77
Bảng 3.31. So sánh đồng niệu 24 giờ ở nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử đơn 77
Bảng 3.32. So sánh đồng niệu 24 giờ ở nhóm dị hợp tử kép và dị hợp tử đơn
…………………………………………………………………………………………………………. 78
Bảng 3.33. Mối liên quan giữa kiểu gen và thể lâm sàng…………………………. 7

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn