NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BẢO TỒN UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC BẰNG LASER DIODE

Luận án tiến sĩ y học NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BẢO TỒN UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC BẰNG LASER DIODE.Ung thư nguyên bào võng mạc (UTNBVM) là u ác tính thường gặp ở trẻ em. Tần suất bệnh vào khoảng 1/16000 – 1/18000 trẻ được sinh ra [21]. Trên thế giới có khoảng 7000 – 8000 ca bệnh mới mỗi năm [21]. Đại đa số là trẻ em dưới 15 tuổi; trong đó nguy cơ cao nhất vào độ tuổi dưới 5 (chiếm 90%) [15],[21]. Theo một báo cáo tại Hàn Quốc năm 2014 [77] tỷ lệ mắc bệnh chung là 11,2 / 1 triệu trẻ từ 0 đến 4 tuổi và 5,3 / 1 triệu trẻ từ 0 đến 9 tuổi. Tại Việt Nam tần suất bệnh vào khoảng 2 bệnh nhân / 1 triệu dân / 2 năm theo nghiên cứu của Nguyễn Công Kiệt thực hiện ở miền Nam [5]. Tỉ lệ sống còn thay đổi đáng kể trên thế giới: 80 – 89% ở các nước Mỹ La Tinh phát triển [54] 83% ở Iran [69], 81% ở Trung Quốc [24] 48% ở Ấn Độ [103], và tỉ lệ này rất thấp khoảng 20 – 46% ở Châu Phi [20]. Ở nước ta, theo nghiên cứu của Nguyễn Hoàng Viễn Thanh thực hiện tại bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh, tỉ lệ sống còn toàn bộ 5 năm là 72,6% [7]. Đây là một loại ung thư có khả năng chữa khỏi. Hiện nay, trên thế giới đã có những bước tiến vô cùng to lớn mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị bệnh UTNBVM [39]. Các phương pháp điều trị tại chỗ kết hợp với hóa trị toàn thân đã thay thế xạ trị ngoài và cắt bỏ nhãn cầu trong nhiều trường hợp [41],[66],[89]. Mục tiêu điều trị hiện nay không chỉ nhằm làm tăng tỉ lệ sống sót mà còn giữ lại nhãn cầu và thậm chí bảo tồn được thị lực [51].

Ở Việt Nam, đa số bệnh nhân UTNBVM đến khám và điều trị muộn khi mắt đã có chỉ định cắt bỏ nhãn cầu. Phát hiện u ở giai đoạn sớm thường xảy ra tình cờ khi khám tầm soát mắt còn lại. Việc điều trị bảo tồn mắt duy nhất của trẻ là một yêu cầu bức thiết nhằm cố gắng giữ lại tối đa phần nào thị lực cho trẻ sinh hoạt, đồng thời giữ được vẻ thẩm mỹ của gương mặt vì phẫu thuật cắt bỏ nhãn cầu hoặc xạ trị ngoài sẽ làm giảm sự phát triển của2 xương hốc mắt và cạn cùng đồ. Ở nước ta cho đến nay chưa có công trình nghiên cứu toàn diện về điều trị bảo tồn UTNBVM. Trên thế giới đã có các nghiên cứu điều trị bảo tồn mắt bị UTNBVM bằng LASER kết hợp với hóa trị  toàn thân đạt được kết quả khả quan. Theo Chawla B. và cộng sự [26] tỉ lệ giữ được mắt sau 3 năm theo dõi là 91,3%. Theo Schueler A.O. [87] tỉ lệ giữ đượcnhãn cầu là 94% với thời gian theo dõi trung bình là 1,25 năm sau khi ngừng điều trị. Tác giả Lumbroso L. [57] báo cáo có 92% mắt được điều trị bảo tồn mà không dùng đến xạ trị ngoài. Kim J.L. và cộng sự [52] báo cáo năm 2017 tỉ lệ giữ được nhãn cầu là 95%. Tuy nhiên, cũng trong năm 2017, Fabian I.D. và cộng sự [35] đã báo cáo một nghiên cứu phân tích tổng hợp cho thấy hiện tại chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nào đưa ra bằng chứng tiêu chuẩn về hiệu quả và an toàn của liệu pháp LASER diode phối hợp với hóa trị toàn thân trong điều trị bảo tồn UTNBVM nội nhãn. Chính điều này đã thôi thúc chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu điều trị bảo tồn UTNBVM bằng LASER diode” nhằm đánh giá kết quả điều trị toàn diện và lâu dài, hy vọng góp phần vào sự tiến bộ trong công tác điều trị UTNBVM ở Thành phố Hồ Chí Minh (TP.HCM) nói riêng và ở Việt Nam nói chung, đặc biệt là bảo tồn được nhãn cầu và cả thị lực.
Câu hỏi đặt ra là “Tỷ lệ thành công của việc điều trị bảo tồn UTNBVM bằng LASER diode tại Bệnh viện Mắt TP.HCM là bao nhiêu và các yếu tố nào có ảnh hưởng đến kết quả điều trị?”. Để trả lời câu hỏi trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu với các mục tiêu sau đây:3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các thông số kỹ thuật của liệu pháp LASER diode trên nhóm bệnh nhi UTNBVM hai mắt được điều trị bảo tồn.
2. Đánh giá tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp LASER diode phối hợp hóa trị nền qua tỉ lệ bảo tồn mắt, bảo tồn thị lực sau 5 năm theo dõi.
3. Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị bảo tồn thị lực, sự tái phát u và cắt bỏ nhãn cầu

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………….i
MỤC LỤC …………………………………………………………………………………………..ii
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT …………………………………..iv
DANH MỤC CÁC BẢNG …………………………………………………………………….v
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ………………………………………………………………vii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ………………………………………………………………….viii
DANH MỤC CÁC HÌNH …………………………………………………………………….ix
MỞ ĐẦU …………………………………………………………………………………………….1
CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN………………………………………………………………4
1.1. Ung thư nguyên bào võng mạc ……………………………………………………….. 4
1.2. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước……………………………………… 26
CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………32
2.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………… 32
2.2. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………….. 32
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu …………………………………………………. 32
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu………………………………………………………………… 32
2.5. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu…………………………….. 39
2.6. Các biến số nghiên cứu ………………………………………………………………… 46
2.7. Quy trình nghiên cứu …………………………………………………………………… 52
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ……………………………………………………… 57
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………….. 58
CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ ………………………………………………………………….60
3.1. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư nguyên bào
võng mạc hai mắt và thông số kỹ thuật của liệu pháp LASER diode ………… 60iii
3.2. Tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp LASER diode phối hợp hóa trị nền
toàn thân……………………………………………………………………………………………. 72
3.3. Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị bảo tồn thị lực, sự tái phát u và
cắt bỏ nhãn cầu ………………………………………………………………………………….. 83
CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN……………………………………………………………….89
4.1. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư nguyên bào
võng mạc hai mắt và các thông số kỹ thuật của liệu pháp LASER diode…… 89
4.2. Tính an toàn và hiệu quả điều trị của liệu pháp LASER diode phối hợp
hóa trị nền toàn thân …………………………………………………………………………. 111
4.3. Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị bảo tồn thị lực, sự tái phát u và
cắt bỏ nhãn cầu ………………………………………………………………………………… 124
KẾT LUẬN………………………………………………………………………………………131
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………..133
DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ …………………….134
TÀI LIỆU THAM KHẢO ………………………………………………………………….135
PHỤ LỤC 1: MỘT SỐ HÌNH ẢNH LÂM SÀNG
PHỤ LỤC 2: PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1-1: UTNBVM di truyền và không di truyền …………………………………..5
Bảng 1-2 : Các hệ thống phân loại UTNBVM nội nhãn …………………………..10
Bảng 2-1: Phân loại quốc tế UTNBVM nội nhãn ……………………………………47
Bảng 2-2: Phân loại hình thái sẹo thoái triển ………………………………………….50
Bảng 2-3: Phác đồ hóa trị UTNBVM…………………………………………………….55
Bảng 3-1: Đặc điểm của mắt điều trị bảo tồn………………………………………….64
Bảng 3-2: Đường kính trung bình của các khối u được điều trị bảo tồn……..67
Bảng 3-3: Các thông số điều trị LASER ………………………………………………..69
Bảng 3-4: Thông số điều trị LASER theo từng nhóm u……………………………70
Bảng 3-5: Các hình thái sẹo thoái triển ………………………………………………….72
Bảng 3-6: Các yếu tố ảnh hưởng đến hình thái sẹo thoái triển ………………….73
Bảng 3-7: Số lượng u tái phát……………………………………………………………….75
Bảng 3-8: Điều trị u tái phát …………………………………………………………………76
Bảng 3-9: Tỉ lệ các biến chứng……………………………………………………………..77
Bảng 3-10: Tỉ lệ bảo tồn nhãn cầu theo từng năm……………………………………78
Bảng 3-11: Phân nhóm theo thị lực bảo tồn ……………………………………………80
Bảng 3-12: Bảng tóm tắt tính an toàn của điều trị……………………………………81
Bảng 3-13: Bảng tóm tắt về hiệu quả điều trị bảo tồn mắt………………………..82
Bảng 3-14: Các yếu tố ảnh hưởng đến thị lực bảo tồn ≥ 0,1……………………..83
Bảng 3-15: Các yếu tố ảnh hưởng đến sự tái phát u tại chỗ………………………85
Bảng 3-16: Các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng cắt bỏ nhãn cầu…………….87
Bảng 4-1: Thời gian theo dõi của các nghiên cứu trên thế giới …………………89
Bảng 4-2: Tỉ lệ giới tính trong các nghiên cứu trên thế giới ……………………..90
Bảng 4-3: Tuổi trung bình của bệnh nhân UTNBVM hai mắt…………………..92
Bảng 4-4: Đường kính trung bình của các khối u được điều trị bảo tồn……101vi
Bảng 4-5: Đối chiếu các thông số điều trị LASER diode ……………………….106
Bảng 4-6: Thị lực bảo tồn trong các nghiên cứu trên thế giới………………….1

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3-1: Thời gian theo dõi của nghiên cứu ……………………………………..60
Biểu đồ 3-2: Tỉ lệ giới tính …………………………………………………………………..61
Biểu đồ 3-3: Tuổi trung bình ………………………………………………………………..61
Biểu đồ 3-4: Phân bố mật độ xác suất theo độ tuổi ………………………………….62
Biểu đồ 3-5: Phân bố số lượng bệnh nhân nhập viện theo địa phương……….62
Biểu đồ 3-6: Tỉ lệ u ban đầu và u mới ……………………………………………………66
Biểu đồ 3-7: Tỉ lệ mắt có u mới theo thời gian ……………………………………….67
Biểu đồ 3-8: Vị trí của các khối u tại võng mạc………………………………………68
Biểu đồ 3-9: Sự liên quan giữa tổng thời gian điều trị và đường kính u……..71
Biểu đồ 3-10: Liên quan giữa hình thái sẹo thoái triển và đường kính u…….74
Biểu đồ 3-11: Thời gian tái phát……………………………………………………………75
Biểu đồ 3-12: Tỉ lệ bảo tồn nhãn cầu (Kaplan Meier)………………………………7

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1-1: Giải phẫu bệnh lý UTNBVM…………………………………………………..7
Hình 1-2: Đĩa kim loại nặng chứa các hạt phóng xạ I-125 ……………………….15
Hình 1-3: Hóa trị tiêm vào nội nhãn điều trị UTNBVM…………………………..17
Hình 1-4: Hóa trị tiêm vào động mạch mắt…………………………………………….18
Hình 1-5: Liệu pháp áp lạnh điều trị UTNBVM ……………………………………..18
Hình 2-1: Khối u ở võng mạc sau xích đạo…………………………………………….35
Hình 2-2: U trước xích đạo bị che phủ một phần bởi mống mắt ……………….35
Hình 2-3: Khối u che phủ vùng hoàng điểm …………………………………………..36
Hình 2-4: Khối u còn phủ gai thị sau 2 chu kỳ hóa trị ……………………………..36
Hình 2-5: UTNBVM che phủ hố trung tâm ……………………………………………36
Hình 2-6: UTNBVM xâm lấn thần kinh thị giác……………………………………..37
Hình 2-7: Tế bào u xâm lấn đến diện cắt của thần kinh thị giác………………..37
Hình 2-8: Tế bào u xâm lấn (A) củng mạc; (B) mống mắt ……………………….38
Hình 2-9: Tế bào u xâm lấn bán phần trước……………………………………………38
Hình 2-10: U xâm lấn thần kinh thị giác và não trên MRI………………………..38
Hình 2-11: Máy LASER diode 810nm tại Bệnh viện Mắt TP.HCM………….40
Hình 2-12: Các khối u ở vùng võng mạc sau xích đạo……………………………..42
Hình 2-13: Khối u cạnh gai thị và xuất huyết dịch kính tự hồi phục ………….42
Hình 2-14: Thấu kính 20 D và bộ dụng cụ khám võng mạc ……………………..43
Hình 2-15: Khám bệnh nhi bị UTNBVM dưới gây mê ……………………………43
Hình 2-16: Máy RetCam II tại Bệnh viện Mắt TPHCM…………………………..44
Hình 2-17: UTNBVM hai mắt………………………………………………………………