Tổng hợp hydroxyalkyl-p-cyđodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc

Luận án Tổng hợp hydroxyalkyl-p-cyđodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc.Trong nghiên cứu phát triển thuốc, khó khăn lớn nhất là khả năng hòa tan kém của dược chất, gần một phần ba số dược chất trong nghiên cứu phát triển gần đây không đạt về độ tan và một nửa thất bại trong thử nghiệm dược động học [103]. Các thuốc kém tan thường hấp thu chậm, thất thường, sinh khả dụng không đủ và độc tính cao do tồn tại lâu trên niêm mạc. Theo hệ thống phân loại sinh dược học, các thuốc kém tan trong nước thuộc về nhóm II và nhóm IV, trong quá trình hấp thu thuốc từ đường uống, tốc độ hòa tan là yếu tố kiểm soát tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc kém tan [8], [104]. Một số thuốc kém tan điển hình như: rutin, itraconazol, meloxicam.

MÃ TÀI LIỆU

BQT.YHOC. 00236

Giá :

50.000đ

Liên Hệ

0915.558.890

Để đảm bảo hiệu quả tối đa trong điều trị và giảm độc tính của thuốc, cần thiết phải nâng cao độ tan của các dược chất. Các kỹ thuật đã được sử dụng nhằm cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của thuốc kém tan trong nước bao gồm phân tán rắn, siêu vi tinh thể, đồng tinh thể, đồng bay hơi, đồng kết tủa, kết hợp polyme, hấp phụ bề mặt, tạo phức v.v [102], [104]. Trong những kỹ thuật này, tạo phức với cyclodextrin đạt hiệu quả cao trong việc cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan. Trong nhóm cyclodextrin, beta cyclodextrin (PCD) được nghiên cứu rộng rãi để tạo phức làm tăng độ tan của dược chất [63]. Tuy nhiên độ tan của PCD thấp và có độc tính trên thận nên khả năng ứng dụng của PCD bị giới hạn [17], [84].
Các dẫn xuất hydroxyalkyl của PCD có độ tan trong nước cao và độc tính trên thận thấp [57], ]65]. Tính chất tạo phức với dược chất của các dẫn xuất này về cơ bản vẫn không thay đổi nên khả năng làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan của thuốc trong phức cao
hơn nhiều so với phức thuốc-PCD [29]. Trên thế giới, các dẫn xuất hydroxyalkyl của PCD đã được ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu phát triển thuốc. Hiện nay các nghiên cứu phát triển thuốc tập trung chủ yếu vào 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HPPCD) và một số nghiên cứu bắt đầu với 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (HBPCD) để cải thiện độ tan của dược chất [90], [91]. Tuy nhiên các nguyên liệu này trong nước vẫn chưa tổng hợp được và cũng không có sẵn trên thị trường.  Từ các lý do trên, đề tài “Tổng hợp hydroxyalkyl-p-cyđodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc” được thực hiện gồm 2 mục tiêu cụ thể sau:
1.    Tổng hợp 2-hydroxypropyl-P-cyđodextrin và 2-hydroxybutyl-P-cyđodextrin:
1.1.    Xây dựng qui trình tổng hợp HPpCD và HBpCD.
1.2.    Nâng sản phẩm của phản ứng tổng hợp lên cỡ lô kg.
1.3.    Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm tổng hợp đạt yêu cầu làm tá dược.
2.    Ứng dụng 2-hydroxypropyl-P-cyđodextrin và 2-hydroxybutyl-P-cyđodextrin tổng
hợp vào tạo phức với một số dược chất kém tan:
2.1.    Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (R-HPpCD), phức rutin-
hydroxybutyl-P-cyclodextrin (R-HBpCD)
2.2.    So sánh độ hòa tan, độ tan của phức R-HBpCD và phức R-HPpCD.
2.3.    Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ITZ-HPpCD), phức
itraconazol-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (ITZ-HBpCD)
2.4.    So sánh độ hòa tan, độ tan của phức ITZ-HBpCD và phức ITZ-HPpCD.
2.5.    Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ME-HPpCD).
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
MỤC LỤC    iii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TẮT    vi
• • 7
DANH MỤC CÁC BẢNG    ix
DANH MỤC CÁC HÌNH    xiii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ    xiv
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ    xvi
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1.    Tổng hợp 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HPpCD)    3
1.2.    Tổng hợp 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (HBpCD)    13
1.3.    Tối ưu hóa các thông số của phản ứng tổng hợp    14
1.4.    Phức thuốc-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (thuốc-HPpCD)    15
1.5.    Phức thuốc-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (thuốc-HBpCD)    25
1.6.    Các hoạt chất được ứng dụng để tạo phức với 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin
và 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin    26
CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    31
2.1.    Đối tượng, hóa chất, dung môi, nguyên liệu, trang thiết bị    31
2.1.1.    Đối tượng nghiên cứu    31
2.1.2.    Hóa chất, dung môi, nguyên liệu, máy, thiết bị dùng cho tổng hợp,
điều chế    31
2.1.3.    Tối ưu hóa qui trình tổng hợp và xử lý thống kê với sự trợ giúp
của phần mềm:    33
2.2.    Phương pháp nghiên cứu    33
2.2.1.    Tổng hợp 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HPpCD)    33
2.2.2.    Tổng hợp 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (HBpCD)    40 
2.2.3.    Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (R-HPpCD)    42
2.2.4.    Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (R-HBpCD)    46
2.2.5.    So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBpCD
và rutin trong phức R-HPpCD    47
2.2.6.    Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ITZ-HPpCD)    47
2.2.7.    Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (ITZ-HBpCD)    49
2.2.8.    So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBpCD
và itz trong phức ITZ-HPpCD    50
2.2.9.    Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ME-HPpCD)    50
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    53
3.1.    Tổng hợp 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HPpCD)    53
3.2.    Tổng hợp 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (HBpCD)    65
3.3.    Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (R-HPpCD)    75
3.4.    Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (R-HBpCD)    82
3.5.    So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBpCD
và rutin trong phức R-HPpCD    86
3.6.    Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ITZ-HPpCD)    88
3.7.    Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (ITZ-HBpCD)    93
3.8.    So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBpCD
và itz trong phức ITZ-HPpCD    98
3.9.    Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ME-HPpCD)    100
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN    106
4.1.    Tổng hợp 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin    106
4.2.    Tổng hợp 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin    120
4.3.    Điều chế phức R-HPpCD    124
4.4.    Điều chế phức R-HBpCD    150
4.5.    So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBpCD
và rutin trong phức R-HPpCD    151
4.6.    Điều chế phức ITZ-HPpCD    151 
4.7.    Điều chế phức ITZ-HBpCD    156
4.8.    So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBpCD
và itz trong phức ITZ-HPpCD    132
4.9.    Điều chế phức ME-HPpCD    132
KẾT LUẬN    161
KIẾN NGHỊ    162
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

  1.  Bộ  Y tế  (2009),  Dược điển Việt nam IV,  Hội đồng  Dƣợc điển Việt nam,  Nhà xuất  bản Y học, Hà nội, tr.556-558.
  2.  Bộ  Y tế  (2012),  Dược thư quốc gia Việt nam,  Nhà xuất bản Y học,  Hà nội, tr.690-692, 761-763.
  3.  Trần  Trịnh  Công,  Nguyễn  Văn  Long,  Nguyễn  Đăng  Hòa,  Phan  Thị  Nga  (2011), “Nghiên cứu hệ phân tán rắn của itraconazol”, Tạp chí dược học 420, tr.11-14.
  4.  Lê Thị  Thu Cúc (2013),  Nghiên cứu tổng hợp một số  tác nhân quang hoạt từ  betacyclodextrin để  ứng dụng trong phân tích các chất quang hoạt bằng phương  pháp điện di mao quản,  Luận án tiến sĩ dƣợc học,  Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh, tr.38-53.  
  5.  Trƣơng Thế Kỷ  (2011),  Hóa hữu cơ,  Nhà xuất bản Y học,  Thành phố Hồ  Chí Minh,  tr.24-34, 264-270.
  6.  Đỗ Tất Lợi (2009), Những cây thuốc và vị thuốc Việt nam, Nhà xuất bản Y học, Nhà  xuất bản thời đại, Hà nội, tr.298-299.
  7.  Bùi Thị  Tuyết Mai, Nguyễn Thị  Huyền Trân, Trịnh Thị  Thu Loan (2013),  “Nghiêncứu bào chế  gel piroxicam với tá dƣợc nhóm cyclodextrin”,  Tạp chí dược học 452, tr.6-9.
  8.  Lê Quan Nghiệm (2007),  Sinh dược học và các hệ  thống trị  liệu mới,  Nhà xuất bản Y học, Chi nhánh thành phố Hồ Chí minh, tr.50-54, 148-174.
  9.  Nguyễn Kim Phi Phụng (2004),  Khối phổ,  Nhà xuất bản Đại học quốc gia,  Thành phố Hồ Chí Minh, tr.32-35, 75-89.
  10.  Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ, Nhà xuất  bản Đại học quốc gia, Thành phố Hồ Chí Minh, tr.23-59, 118-138, 319-331

You may also like...

https://thaoduoctunhien.info/nam-dong-trung-ha-thao/    https://thaoduoctunhien.info/