HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI.Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu (hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng không hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85].

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚIBệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới. Số trường hợp hội chứng thực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là 1/800.000 người [67]; ở Ý, Thụy Điển, Mỹ từ 1 đến 10 trên 1 triệu trẻ em [99]. Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số 1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99]. Nghiên cứu của tác giả Tseng Y.T. [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị hội chứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do nguyên nhân nhiễm trùng chiếm 47%. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72 bệnh nhi trong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10].
Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội chứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quảnghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM  nguyên phát [56]. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm khoảng 50% các trường hợp [37]. Trong những trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV) thường gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất [85]. Chẩn đoán xác định nhiễm EBV chủ yếu dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này chỉ được thực hiện ở nước ta trong vài năm gần đây. Do vậy, nồng độ EBV2 trong máu ban đầu cũng như theo dõi động học của vi rút trong quá trình điều trị giúp ích như thế nào trong chẩn đoán và trị liệu còn nhiều vấn đề cần được tìm hiểu. Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở các bệnh viện chuyên khoa nhi, trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi. Đối với bệnh nhân người lớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan tới hội chứng này như thế nào vẫn chưa được nghiên cứu nhiều.Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả nghiên cứu của Hội mô bào thế giới năm 2004 [56]. Theo đó, bên cạnh hồi sức tích cực, điều trị còn bao gồm hóa trị toàn thân nhiều đợt: tấn công, củng cố với các thuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A và cuối cùng là ghép tủy xương. Tuy nhiên, khuyến cáo trên dựa vào nghiên cứu ở người bệnh dưới 18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát. Ở người lớn, với HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên nhân rất quan trọng. Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng không đủ để chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được điều trị khỏi với amphotericin B [30],[51]. Một số tác giả khác báo cáo điều trị thành công một số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng thuốc điều trị đặc hiệu và hồi sức tích cực [94],[127]. Như vậy, đối với HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều trị đặc hiệu, trường hợp nào cần sử dụng hóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào chưa có những khuyến cáo xử lý thích hợp.HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI
Bệnh viện Bệnh nhiệt đới là bệnh viện tuyến cuối về lĩnh vực bệnhnhiễm trùng và truyền nhiễm ở các tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận những bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển đến từ nhiều cơ sở y tế khác nhau. Trong số những bệnh nhân này, chúng tôi đã gặp nhiều trường hợp HCTBM liên quan đến các loại tác nhân nhiễm trùng khác nhau. Nhiễm trùng3 nào là nhiễm trùng dẫn đến HCTBM? và kết quả điều trị những trường hợp này như thế nào? là những câu hỏi mà chúng tôi mong muốn trả lời qua thực hiện nghiên cứu này, nhằm đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn.
2. Xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu ở người lớn.
3. Phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng

MỤC LỤC HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI
Trang
Lời cam đoan i
Mục lục ii
Danh mục các chữ viết tắt iv
Danh mục các bảng vii
Danh mục các hình, biểu đồ và sơ đồ viii
MỞ ĐẦU ……………………………………………………………………………………………… 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………….. 4
1.1. Tổng quan về hội chứng thực bào máu……………………………………………….. 4
1.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu………….. 13
1.3. Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu….. 15
1.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu……………….. 21
1.5. Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng …………………. 34
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………….. 40
2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………….. 40
2.2. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………………… 40
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ………………………………………………………. 55
Chƣơng 3: KẾT QUẢ …………………………………………………………………………… 57
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ……………………………………………………………… 57
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng hội chứng thực bào máu ……………….. 59
3.3. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu……………….. 63
3.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào
máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng………………………………………. 67
Chƣơng 4: BÀN LUẬN…………………………………………………………………………. 84
4.1. Nhận xét về phương pháp nghiên cứu ………………………………………………… 84
4.2. Đặc điểm dân số nghiên cứu ……………………………………………………………… 85iii
4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng đến hội chứng thực bào máu …………. 88
4.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến đến hội chứng thực bào máu …………. 94
4.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào
máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng …………………………………….. 97
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………….. 121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu hội chứng thực bào máu
Phụ lục 2: Phiếu cung cấp thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
Phụ lục 3: Các trường hợp lâm sàng và hình ảnh minh họa
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Phụ lục 5: Quyết định phê duyệt và cho phép thực hiện đề tài

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát…………………………………….. 5
Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát ………………. 6
Bảng 1.3: Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM ……………………………. 14
Bảng 1.4: Đột biến gen liên quan đến HCTBM theo tuổi ở bệnh nhân Bắc Mỹ ……… 16
Bảng 1.5. Phân bố đột biến gen theo chủng tộc ở bệnh nhân Bắc Mỹ……………………. 16
Bảng 1.6: Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM……………………………………… 22
Bảng 1.7: Giải thích kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV……………………………………. 26
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi…………………………………………………….. 57
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nơi cư ngụ……………………………………………………. 59
Bảng 3.3: Đặc điểm sốt của bệnh nhân HCTBM ………………………………………………… 60
Bảng 3.4: Đặc điểm Triglyceride, Fibrinogen và Ferritin máu ……………………………… 61
Bảng 3.5: Phân bố các triệu chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM ………………. 62
Bảng 3.6: Phân bố các tác nhân nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTBM ……………………… 63
Bảng 3.7: Nhiễm trùng đa tác nhân ở bệnh nhân HCTBM…………………………………… 64
Bảng 3.8: Nhiễm trùng đi kèm và tải lượng EBV DNA ………………………………………. 66
Bảng 3.9: Các nhiễm trùng đi kèm ở bệnh nhân nhiễm EBV ……………………………….. 66
Bảng 3.10: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân EBV-HLH…………………. 67
Bảng 3.11: Kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV………………………………………………… 68
Bảng 3.12: Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân EBV-HLH …………………….. 69
Bảng 3.13: Kết quả điều trị 2 trường hợp đột biến c.10C>T trên exon 2 gen PRF1.. . 70
Bảng 3.14: Kết quả điều trị EBV-HLH……………………………………………………………… 70
Bảng 3.15: Thời điểm và liều Etoposide dùng ở bệnh nhân EBV-HLH…………………. 71
Bảng 3.16: Kết quả điều trị EBV-HLH sau hóa trị 6 tháng ………………………………….. 72
Bảng 3.17: Các nhiễm trùng xảy ra sau hóa trị …………………………………………………… 73
Bảng 3.18: Nguyên nhân tử vong của bệnh nhân EBV-HLH ……………………………….. 74
Bảng 3.19: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt xuất huyết dengue. 76
Bảng 3.20: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM ở bệnh nhân nhiễm HIV …………… 77
Bảng 3.21: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến vi khuẩn …………….. 78
Bảng 3.22: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt rét ………………… 79
Bảng 3.23: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến T.evansi……………… 80
Bảng 3.24: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến H. capsulatum…….. 81
Bảng 3.25: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt ve mò……………. 82
Bảng 3.26: Kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng không xác định …… 83
Bảng 3.27: Tóm tắt kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ………………. 83viii
DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Danh mục các hình
Hình 1.1: Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường và ở bệnh nhân HCTBM ………….9
Hình 1.2: Cơ chế bệnh học trong hội chứng thực bào máu ……………………………………10
Hình 1.3: Kiểu đột biến 1090-1091delCT gen perforin ở bệnh nhân HCTBM…………17
Hình 1.4: Các cơ chế gây hội chứng thực bào máu ………………………………………………20
Hình 1.5: Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV……………………………..29
Danh mục các biểu đồ
Biểu đồ 1.1: Đường biểu diễn thay đổi nồng độ kháng thể sau nhiễm EBV…………….25
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính …………………………………………………….58
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng HCTBM ………………………………………….59
Biểu đồ 3.3: Công thức máu lúc nhập viện và lúc chẩn đoán HCTBM …………………..60
Biểu đồ 3.4: Số tiêu chí thỏa chẩn đoán hội chứng thực bào máu…………………………..62
Biểu đồ 3.5: Tải lượng EBV ở 2 nhóm có và không nhiễm trùng kèm ……………………64
Biểu đồ 3.6: Diện tích dưới đường cong của tải lượng EBV DNA chẩn đoán nhiễm
trùng đi kèm ở bệnh nhân nhiễm EBV………………………………………………………..66
Biểu đồ 3.7: Đột biến c.10C>T trên exon 2 gen PRF1 ………………………………………….69
Biểu đồ 3.8: Diễn tiến sốt sau hóa trị theo phác đồ HLH-2004………………………………71
Biểu đồ 3.9: Diễn biến sống còn của bệnh nhân EBV-HLH có hóa trị ……………………72
Biểu đồ 3.10: Đường cong Kaplan–Meier ước tính tỷ lệ sống sót của bệnh nhân
EBV-HLH có hóa trị đến thời điểm 24 tuần ………………………………………………..73
Biểu đồ 3.11: Thay đổi tải lượng EBV sau điều trị theo phác đồ HLH-2004 …………..74
Biểu đồ 3.12: Diễn biến tải lượng EBV sau hóa trị và Acyclovir của 2 bệnh nhân …..75
Biểu đồ 3.13: Diễn biến EBV của 2 trường hợp tạm ổn định sau 6 tháng ……………….76
Danh mục các sơ đồ
Sơ đồ 1.1. Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-94……………………36
Sơ đồ 1.2. Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-2004………………..36
Sơ đồ 1.3: Chỉ định ghép tủy trong HCTBM……………………………………………………….38
Sơ đồ 2.1: Các bước khảo sát chẩn đoán và điều trị HCTBM………………………………..51
Sơ đồ 3.1: Đặc điểm tủy đồ ở bệnh nhân HCTBM……………………………………………….61
Sơ đồ 4.1: Lưu đồ đề nghị cách tiếp cận và xử trí HCTBM ở người lớn …………………119

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Lê Bửu Châu, Nguyễn Trần Chính (2017), “Hội chứng thực bào máu liênquan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn”, Y Học TP. Hồ Chí Minh, 21(2), tr.65-72.
2. Lê Bửu Châu (2016). “Hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn nhiễm Epstein-Barr virus”. Y Học TP. Hồ Chí Minh, 20(1), tr.297-304.
3. Lê Bửu Châu (2016). “Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn liên quan với Epstein-Barr virus”. Y Học TP. Hồ Chí Minh, 20(1), tr.305-311.
4. Lê Bửu Châu, Nguyễn Văn Vĩnh Châu (2015), “Hội chứng thực bào máu liên quan đến Trypanosoma evansi- một trường hợp hiếm gặp”, Tạp chí Truyền nhiễm Việt Nam, 3(11), tr. 51-55.
5. Lê Bửu Châu, Nguyễn Trần chính (2015).”Hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân sốt rét”. Y Học TP. Hồ Chí Minh, 19(1), tr.513-517.
6. Lê Bửu Châu, Nguyễn Trần chính, Nguyễn Văn Vĩnh Châu (2014).”Hội chứng thực bào máu liên quan với sốt xuất huyết dengue người lớn”. Y Học TP.Hồ Chí Minh, 18 (1), tr.335-340.TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ Y tế- Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học (2013), Hướng dẫn quốc gia về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, Hà Nội.
2. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học, Quyết định số 1494/QĐ-BYT ngày 22 tháng 04 năm 2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế, tr. 160-164.
3. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn quản lý, điều trị và chăm sóc HIV/AIDS, Quyết định số 3047/QĐ-BYT ngày 22 tháng 7 năm 2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế, Hà Nội.
4. Cao Trần Thu Cúc (2013), Đặc điểm của Ferritin và Triglyceride ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu trong 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH- 2004 tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 1/2011-4/2013, Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ nội trú, Chuyên ngành Nhi, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh.
5. Phan Văn Chinh (2006), Bệnh tiên mao trùng do Trypanosoma evansi ở trâu, bò nuôi tại các tỉnh miền Trung và biện pháp phòng trị, Luận án Tiến sĩ Nông nghiệp, Trường Đại học Nông nghiệp I, Hà Nội.
6. Trần Thị Mộng Hiệp (2013), “Nguyên nhân của hội chứng thực bào máu ở trẻ em và kết quả ứng dụng phác đồ Hemophagocytic lymphohistiocytosis 2004”, Y Học TP. Hồ Chí Minh, 17(2), tr. 131-136.
7. Pham Thị Minh Khoa (2015), “Hội chứng thực bào thứ phát ở bệnh Nhi sốt xuất huyết Dengue tại bệnh viện đa khoa Trung ương Huế (2010-2013)”, Tạp chí Truyền nhiễm Việt Nam, 2(10), tr. 2-7.
8. Nguyễn Thị Phương Mai, Ngô Diễm Ngọc, Dương Bá Trực, Trần Thị Mạnh, TạAnh Tuấn, Nguyễn Thanh Liêm (2012), “Phát hiện đột biến gien PRF1 trên bệnh nhân mắc hội chứng thực bào tế bào máu (HLH): Báo cáo ca bệnh”, Tạp chí Y Học Việt Nam, 398(1), tr. 80-84.
9. Nguyễn Văn Tân Minh (2012), Ứng dụng kỹ thuật giải trình tự chuỗi DNA tìm đột biến gen Perforin và UNC13D trong hội chứng thực bào máu tại bệnhviện nhi, Luận văn Thạc sĩ y học, Chuyên ngành Huyết học và Truyền Máu, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh.
10. Lâm Thị Mỹ, và cs (2007), “Các thách thức trong xử trí hội chứng thực bào máu tại bệnh viện Nhi Đồng 1 TP. Hồ Chí Minh”, Y Học Tp.Hồ Chí Minh, 11(1), tr. 39-45.11. Nguyễn Ngọc Sáng (2009), Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng
thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, Luận văn Thạc sĩ y học, Chuyên ngành Huyết học, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh.
12. Sở Y tế TP. Hồ Chí Minh (2012), Phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hội chứng thực bào máu, Quyết định Số 1380/SYT-NVY, ngày 23 tháng 02 năm 2012 của Giám đốc Sở Y tế TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh.
13. Diệp Thị Huyền Trang (2012), Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ bệnh do Trypanosoma evansi ở trâu, bò tại Thái Nguyên và Lạng Sơn và phác đồ điều trị hiệu quả, Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nông nghiệp, Trường Đại học Nông Lâm – Đại học Thái Nguyên, Thái Nguyên.
14. Lương Thúy Vân (2011), Hội chứng thực bào máu: Tổn thương gan và kết quả điều trị trong giai đoạn đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 1/2010-8/2011, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú, Chuyên ngành Nhi, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh