Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát

Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát.Lornoxicam (LNX) là hoạt chất thuộc nhóm giảm đau chống viêm phi steroid, phân lớp oxicam có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm. Hiệu lực giảm đau và chống viêm của LNX mạnh gấp 10 lần so với tenoxicam, liều điều trị chỉ bằng 1/6 so với các thuốc thế hệ trƣớc, do đó giảm đƣợc nhiều tác dụng không mong muốn. LNX đã và đang đƣợc lƣu hành tại Thụy Sĩ và một số quốc gia tại Châu Âu dƣới dạng viên nén giải phóng ngay 4 mg, 8 mg, thuốc tiêm 4 mg/ml để làm giảm triệu chứng đau, viêm đối với bệnh nhân viêm khớp và viêm khớp dạng thấp. Ngoài ra, còn đƣợc sử dụng để giảm đau trƣớc và sau mổ trong phẫu thuật phụ khoa, phẫu thuật chỉnh hình, phẫu thuật răng. Khác với các dƣợc chất thuộc nhóm oxicam, LNX có thời gian bán thải ngắn (thƣờng chỉ từ 3 đến 5 giờ), đặc tính hòa tan phụ thuộc nhiều vào pH, rất ít tan trong môi trƣờng pH thấp ở dạ dày nên tác dụng giảm đau không nhanhvà cần sử dụng nhiều lần trong ngày. Do đó, việc phát triển một dạng bào chế mới vừa có khả năng cải thiện tốc độ hòa tan trong môi trƣờng acid, vừa có khả năng kéo dài giải phóng dƣợc chất là cần thiết.

MÃ TÀI LIỆU

CAOHOC.2019.00127

Giá :

50.000đ

Liên Hệ

0915.558.890


Qua tham khảo các tài liệu, hiện chƣa có công trình nghiên cứu trong nƣớc nào về viên giải phóng có kiểm soát gồm lớp giải phóng nhanh và lớp giải phóng kéo dài cho hoạt chất lornoxicam. Trên thế giới cũng có ít nghiên cứu toàn diện về viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát. Hạn chế của các nghiên cứu này là lớp giải phóng nhanh thƣờng không đạt hiệu quả cao do LNX rất ít tan trong môi trƣờng pH 1,2 và hầu nhƣ chƣa có bố trí thí nghiệm đánh giá sinh khả dụng để chứng minh hiệu quả của dạng bào chế này. Đặc điểm của dạng viên giải phóng có kiểm soát kết hợp nhanh – kéo dài là ngay sau khi uống thuốc, dƣợc chất nhanh chóng giải phóng liều khởi đầu có2 tác dụng dƣợc lý, tiếp theo nồng độ thuốc trong máu đƣợc duy trì nhờ nhân giải phóng kéo dài tạo ra hiệu quả điều trị cao, thích hợp với dƣợc chất nhƣ LNX, do giảm đau nhanh, giảm số lần dùng thuốc, tăng hiệu quả điều trị [18], [40], [41].
Xuất phát từ ý nghĩa khoa học và thực tiễn trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát” với các mục tiêu sau:
1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên bao dập 2 lớp, lớp bao chứa 4 mg LNX giải phóng nhanh và viên nhân là cốt chứa 8 mg LNX GPKD 12 giờ ở quy mô phòng thí nghiệm.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu theo dõi độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.
3. Bước đầu đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chóthí nghiệm

MỤC LỤC Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát
LỜI CAM ĐOAN…………………………………………………………………………………………………..i
LỜI CẢM ƠN ……………………………………………………………………………………………………… ii
MỤC LỤC…………………………………………………………………………………………………………..iii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ……………………………………………………………………vi
DANH MỤC CÁC BẢNG………………………………………………………………………………… viii
DANH MỤC CÁC HÌNH ………………………………………………………………………………….. xii
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………………1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN…………………………………………………………………………….3
1.1. LORNOXICAM……………………………………………………………………………………………3
1.1.1. Công thức hóa học…………………………………………………………………………………….3
1.1.2. Tính chất……………………………………………………………………………………………………3
1.1.3. Dƣợc động học………………………………………………………………………………………….4
1.1.4. Chỉ định và chống chỉ định ………………………………………………………………………4
1.1.5. Tác dụng không mong muốn……………………………………………………………………5
1.1.6. Một số chế phẩm lornoxicam trên thị trƣờng ………………………………………….5
1.1.7. Phƣơng pháp định lƣợng lornoxicam trong chế phẩm và trong dịch
sinh học………………………………………………………………………………………………………………..6
1.2. MỘT SỐ KỸ THUẬT VÀ CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ ĐƢỢC ÁP DỤNG
TRONG NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DẠNG THUỐC VỚI LORNOXICAM.. 10
1.2.1. Bào chế hệ phân tán rắn………………………………………………………………………… 11
1.2.2. Bào chế viên giải phóng nhanh…………………………………………………………….. 12
1.2.3. Bào chế viên giải phóng kéo dài…………………………………………………………… 14
1.2.4. Bào chế viên giải phóng theo nhịp……………………………………………………….. 16
1.2.5. Bào chế viên lƣu tại dạ dày…………………………………………………………………… 18
1.2.6. Bào chế viên kiểm soát giải phóng hệ đa đơn vị liều ………………………….. 20
1.2.7. Bào chế viên kiểm soát giải phóng hệ viên nén nhiều lớp ………………….. 21
1.3. SINH KHẢ DỤNG …………………………………………………………………………………….. 30
1.3.1. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc ……………………………………………………….. 30
1.3.2. Quy định về đánh giá sinh khả dụng in vivo………………………………………… 33iv
1.3.3. Một số nghiên cứu về sinh khả dụng in vivo của lornoxicam …………….. 34
CHƢƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ
PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………………………………………………….. 37
2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU …………… 37
2.1.1. Nguyên liệu ……………………………………………………………………………………………. 37
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ………………………………………………………………………………… 38
2.1.3. Đối tƣợng nghiên cứu……………………………………………………………………………. 40
2.1.4. Động vật thí nghiệm ……………………………………………………………………………… 40
2.1.5. Địa điểm nghiên cứu……………………………………………………………………………… 40
2.1.6. Nội dung nghiên cứu …………………………………………………………………………….. 40
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………………………………………………….. 41
2.2.1. Phƣơng pháp bào chế…………………………………………………………………………….. 41
2.2.2. Phƣơng pháp đánh giá…………………………………………………………………………… 46
2.2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu độ ổn định của viên …………………………………….. 55
2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo………………………………………. 56
2.2.5. Phƣơng pháp thiết kế thí nghiệm, tối ƣu hóa công thức và xử lý số liệu….. 60
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…………………………………………………… 61
3.1. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC………………………………………………. 61
3.1.1. Nghiên cứu bào chế lớp bao giải phóng nhanh……………………………………. 61
3.1.2. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân lornoxicam giải phóng
kéo dài………………………………………………………………………………………………………………. 72
3.1.3. Xây dựng công thức viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát……………….. 78
3.2. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN LORNOXICAM
GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT QUY MÔ 2000 VIÊN …………………………….. 87
3.2.1. Mô tả quy trình bào chế viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát
bằng phƣơng pháp bao dập……………………………………………………………………………… 88
3.2.2. Thẩm định quy trình sản xuất viên lornoxicam giải phóng có
kiểm soát………………………………………………………………………………………………………….. 90v
3.3. THẨM ĐỊNH PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG, XÂY DỰNG TIÊU
CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN LORNOXICAM GIẢI PHÓNG CÓ
KIỂM SOÁT ………………………………………………………………………………..104
3.3.1. Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng …………………………………………………..104
3.3.2. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở……………………………………………….113
3.3.3. Đánh giá độ ổn định……………………………………………………………………………..113
3.4. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG …………………………………………………………..116
3.4.1. Xây dựng phƣơng pháp phân tích……………………………………………………….116
3.4.2. Kết quả thẩm định phƣơng pháp………………………………………………………….120
3.4.3. Định lƣợng lornoxicam trong huyết tƣơng chó ………………………………….126
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ……………………………………………………………………………130
4.1. NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA LORNOXICAM…………………..130
4.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN LORNOXICAM 12 MG GIẢI
PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT ………………………………………………………………………………..133
4.2.1. Nghiên cứu bào chế lớp bao giải phóng nhanh…………………………………..133
4.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài…………………………….135
4.2.3. Bào chế viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát………………………………….136
4.2.4. Lựa chọn phƣơng pháp bào chế…………………………………………………………..138
4.3. QUY TRÌNH BÀO CHẾ……………………………………………………………………………140
4.4. TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH ………………144
4.4.1. Tiêu chuẩn chất lƣợng ………………………………………………………………………….144
4.4.2. Đánh giá độ ổn định……………………………………………………………………………..145
4.5. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG ………………………………………………………………..146
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT …………………………………………………………………………153
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC ………………………………………………………………155
TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………………………156vi
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AUC Diện tích dƣới đƣờng cong (Area under the curve)
BCS Hệ thống phân loại Sinh dƣợc học bào chế (Biopharmaceutics
Classification System)
DC Dƣợc chất
DĐH Dƣợc động học
DĐVN Dƣợc điển Việt Nam
ĐLC Độ lệch chuẩn
FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm (Food Drug
Administration)
GPKD Giải phóng kéo dài
GPN Giải phóng nhanh
HL Hàm lƣợng
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid
chromatography)
HPTR Hệ phân tán rắn
HQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control)
HSHQ Hệ số hồi quy
HT Huyết tƣơng
HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose
IS Chất chuẩn nội (Internal Standard)
KL Khối lƣợng
KLRBK Khối lƣợng riêng biểu kiến
kl/kl Khối lƣợng/khối lƣợng
kl/tt Khối lƣợng/thể tích
KSGP Giải phóng có kiểm soát
LC – MS Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chomatography – mass
spectrometry)
LLOQ Giới hạn định lƣợng dƣới (Lower limit of quantification)vii
LQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control)
LNX
MS
MELO
Lornoxicam
Khối phổ (Mass spectrometry)
Meloxicam
MQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ trung bình (Medium quality
control)
MRT Mean residence time (Thời gian lƣu thuốc trung bình)
Na CMC Natri carboxymethyl cellulose
NSAID Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal antiinflammatory drug)
NTN Ngƣời tình nguyện
PEG Polyethylen glycol
PVP Polyvinyl pyrrolidon
QC Kiểm nghiệm chất lƣợng (Quanlity control)
RSD Độ lệch chuẩn tƣơng đối (Relative Standard Deviation)
SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation)
SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope)
SKD Sinh khả dụng
STT Số thứ tự
TB Trung bình
TD Tá dƣợc
TDSR Tá dƣợc siêu rã
TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission electron
microscope)
T
max Thời gian đạt nồng độ tối đa
tt/tt Thể tích/thể tích
UPLC Sắc ký lỏng siêu hiệu năng (Ultra performance liquid
chromatography)
USP Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Độ tan của lornoxicam trong các môi trƣờng pH khác nhau
ở nhiệt độ 25oC± 0,5oC………………………………………………….. 4
Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa lornoxicam trên thị trƣờng ………………. 5
Bảng 1.3. Một số phƣơng pháp định lƣợng lornoxicam trong huyết tƣơng……. 8
Bảng 2.1. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu ………. 37
Bảng 2.2. Công thức cơ bản lớp bao chứa 4 mg lornoxicam ……………… 42
Bảng 3.1. Độ tan của lornoxicam trƣớc khi giảm kích thƣớc tiểu phân
trong các môi trƣờng khác nhau ở 25oC ± 0,5oC…………………… 61
Bảng 3.2. Độ tan của lornoxicam sau khi giảm kích thƣớc tiểu phân trong
các môi trƣờng khác nhau ở 25oC ± 0,5oC………………………….. 63
Bảng 3.3. Công thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dƣợc độn
khác nhau ………………………………………………………………… 65
Bảng 3.4. Công thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dƣợc rã khác nhau… 67
Bảng 3.5. Công thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dƣợc kiềm và
chất diện hoạt……………………………………………………………… 69
Bảng 3.6. Thời gian rã của viên lornoxicam giải phóng nhanh…………… 71
Bảng 3.7. Công thức lớp bao giải phóng nhanh………………………………. 72
Bảng 3.8. Công thức nghiên cứu ảnh hƣởng của loại hydroxypropyl
methylcellulose tới % lornoxicam giải phóng…………………… 73
Bảng 3.9. Công thức đánh giá ảnh hƣởng của tỷ lệ Methocel K4M :
Methocel E15LV tới % lornoxicam giải phóng…………………. 76
Bảng 3.10. Giá trị AIC và R2adjusted theo các mô hình dƣợc động học…….. 78
Bảng 3.11. Khoảng thiết kế của biến đầu vào và yêu cầu của biến đầu ra ……. 79
Bảng 3.12. Thiết kế thí nghiệm và % giải phóng của các mẫu viên
lornoxicam kiểm soát giải phóng ……………………………………. 80ix
Bảng 3.13. Hệ số hồi quy thể hiện ảnh hƣởng của các biến đầu vào tới
% lornoxicam giải phóng tại các thời điểm 2 giờ, 4 giờ, 8
giờ và 10 giờ……………………………………………………………… 81
Bảng 3.14. Công thức tối ƣu thiết kế bằng phần mềm MODDE 12.0 và
% lornoxicam giải phóng……………………………………………… 85
Bảng 3.15. Tỷ lệ % lornoxicam giải phóng từ viên bào chế theo công
thức tối ƣu (n = 5)………………………………………………………. 86
Bảng 3.16. Công thức cho lô 2000 viên………………………………………….. 88
Bảng 3.17. Đánh giá nguy cơ ảnh hƣởng đến độ ổn định của quy trình
bào chế…………………………………………………………………….. 91
Bảng 3.18. Các thông số trọng yếu cần thẩm định…………………………….. 93
Bảng 3.19. Độ phân tán hàm lƣợng lornoxicam khi trộn bột kép………………. 94
Bảng 3.20. Phân bố kích thƣớc của hạt viên nhân giải phóng kéo dài
quy mô 2000 viên ………………………………………………………. 95
Bảng 3.21. Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dƣợc trơn 50
vòng/phút …………………………………………………………………. 96
Bảng 3.22. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/ phút …. 96
Bảng 3.23. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 10
vòng/ phút………………………………………………………………… 97
Bảng 3.24. Đặc tính của hạt viên nhân ở quy mô 2000 viên………………… 97
Bảng 3.25. Đặc tính của viên ở quy mô 2000 viên ……………………………. 98
Bảng 3.26. Tỷ lệ % lornoxicam giải phóng từ viên nhân ở quy mô 2000
viên (TB ± SD; n = 6) …………………………………………………. 98
Bảng 3.27. Đề xuất tiêu chuẩn viên nhân………………………………………… 99
Bảng 3.28. Phân bố kích thƣớc hạt của lớp bao giải phóng nhanh ở quy
mô 2000 viên…………………………………………………………….100
Bảng 3.29. Một số đặc tính của hạt lớp bao giải phóng nhanh với tốc độ
trộn 50 vòng/phút (n= 3) ……………………………………………..100x
Bảng 3.30. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 1 vòng/ phút…101
Bảng 3.31. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 2 vòng/ phút…101
Bảng 3.32. Đặc tính của hạt lớp bao ở quy mô 2000 viên …………………..102
Bảng 3.33. Đặc tính của viên ở quy mô 2000 viên ……………………………102
Bảng 3.34. Tỷ lệ % lornoxicam giải phóng từ viên bao 3 lô ở quy mô
2000 viên………………………………………………………………….103
Bảng 3.35. Độ hấp thụ của dung dịch lornoxicam trong môi trƣờng acid
hydrocloric 0,1N pH 1,2 và đệm phosphat pH 6,8 (n = 3) …..105
Bảng 3.36. Kết quả độ thích hợp của hệ thống…………………………………105
Bảng 3.37. Ảnh hƣởng của mẫu placebo đến kết quả định lƣợng …………107
Bảng 3.38. Nồng độ các mức đƣờng chuẩn……………………………………..107
Bảng 3.39. Kết quả khảo sát độ tuyến tính………………………………………108
Bảng 3.40. Kết quả khảo sát độ đúng …………………………………………….110
Bảng 3.41. Kết quả khảo sát độ chính xác ………………………………………111
Bảng 3.42. Kết quả khảo sát độ chính xác ………………………………………112
Bảng 3.43. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng của viên lornoxicam 12 mg
giải phóng có kiểm soát ………………………………………………113
Bảng 3.44. Hàm lƣợng (%) của 3 lô viên lornoxicam 12 mg giải phóng có
kiểm soát đƣợc bảo quản ở điều kiện thực sau 06 tháng …….114
Bảng 3.45. Hàm lƣợng (%) của 3 lô viên lornoxicam giải phóng có kiểm
soát đƣợc bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 06 tháng ….114
Bảng 3.46. % dƣợc chất giải phóng của 3 lô viên lornoxicam giải phóng có
kiểm soát đƣợc bảo quản ở điều kiện thực sau 06 tháng…………115
Bảng 3.47. % dƣợc chất giải phóng của 3 lô viên lornoxicam giải phóng
có kiểm soát đƣợc bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau
06 tháng …………………………………………………………………..116
Bảng 3.48. Các thông số của detector khối phổ để định lƣợng LNX …….117
Bảng 3.49. Các thông số của detector khối phổ để định lƣợng LNX
và MELO…………………………………………………………………119xi
Bảng 3.50. Độ đúng, độ chính xác của các mẫu thuộc các đƣờng chuẩn..122
Bảng 3.51. Kết quả xác định giá trị giới hạn định lƣợng dƣới……………..123
Bảng 3.52. Kết quả thẩm định độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày….124
Bảng 3.53. Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của lornoxicam và meloxicam 125
Bảng 3.54. Kết quả đánh giá sự ảnh hƣởng của nền mẫu ……………………125
Bảng 3.55. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của lornoxicam trong
huyết tƣơng ………………………………………………………………126
Bảng 3.56. Nồng độ lornoxicam trong huyết tƣơng chó sau khi uống
viên lornoxciam 12 mg bào chế ……………………………………12

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của lornoxicam ……………………………………. 3
Hình 1.2. Hình ảnh viên nén nhiều lớp…………………………………………… 22
Hình 1.3. Hình ảnh viên nén bao ………………………………………………….. 23
Hình 1.4. Hình ảnh viên nén bao một mặt ………………………………………. 23
Hình 2.1. Mô hình dập viên hai lớp bằng máy bao dập ……………………… 45
Hình 3.1. Hình ảnh chụp SEM tiểu phân lornoxicam trƣớc và sau khi
nghiền mịn bằng máy Jet Mill ………………………………………… 62
Hình 3.2. Hình ảnh chụp TEM tiểu phân lornoxicam sau khi nghiền ƣớt . 63
Hình 3.3. Ảnh hƣởng của tá dƣợc độn tới % lornoxicam giải phóng…….. 66
Hình 3.4. Ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã tới % lornoxicam giải phóng … 67
Hình 3.5. Tỷ lệ % lornoxicam giải phóng từ viên nén sử dụng dƣợc
chất trƣớc và sau khi giảm kích thƣớc tiểu phân …………………. 68
Hình 3.6. Ảnh hƣởng của tỉ lệ calci carbonat tới % lornoxicam giải phóng… 70
Hình 3.7. Ảnh hƣởng của natri laurylsulfat tới % lornoxicam giải phóng……. 70
Hình 3.8. Tỷ lệ % lornoxicam giải phóng từ viên sử dụng tá dƣợc
hydroxypropyl methylcellulose có độ nhớt thấp (n = 3)…………. 74
Hình 3.9. Tỷ lệ % LNX giải phóng từ viên sử dụng tá dƣợc
hydroxypropyl methylcellulose có độ nhớt trung bình ………… 75
Hình 3.10. Tỷ lệ % LNX giải phóng từ viên sử dụng tá dƣợc
hydroxypropyl methylcellulose có độ nhớt cao ………………….. 75
Hình 3.11. Tỷ lệ % lornoxicam giải phóng từ viên sử dụng kết hợp hai
polyme …………………………………………………………………………………………..77
Hình 3.12. Đƣờng đồng mức biểu diễn quan hệ giữa ba biến đầu vào và
% lornoxicam giải phóng sau 2 giờ………………………………….. 82
Hình 3.13. Đồ thị biểu diễn quan hệ giữa hệ số hồi quy và % lornoxicam
giải phóng sau 4 giờ, 8 giờ, 10 giờ…………………………………… 82xiii
Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng tƣơng tác của Methocel K4M và
Methocel E15LV tới % lornoxicam giải phóng sau 4 giờ, 8
giờ, 10 giờ………………………………………………………………….. 83
Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng tƣơng tác của calci carbonat và
Methocel 4KM tới % lornoxicam giải phóng sau 8 giờ, 10 giờ……. 84
Hình 3.16. Đồ thị giải phóng lornoxicam từ công thức tối ƣu ………………. 87
Hình 3.17. Sơ đồ lấy mẫu độ phân tán hàm lƣợng giai đoạn trộn bột kép .. 94
Hình 3.18. Tỷ lệ % lornoxicam giải phóng từ viên bao 3 lô ở quy mô
2000 viên …………………………………………………………………..103
Hình 3.19. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn, mẫu thử và mẫu placebo…………….106
Hình 3.20. Phổ UV của mẫu chuẩn và mẫu thử …………………………………107
Hình 3.21. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa nồng độ và diện tích
píc lornoxicam…………………………………………………………….108
Hình 3.22. Sắc ký đồ mẫu huyết tƣơng trắng…………………………………….120
Hình 3.23. Sắc ký đồ mẫu huyết tƣơng tự tạo chứa chuẩn lornoxicam
(0,15 µg/ml) và chuẩn nội meloxicam………………………………121
Hình 3.24. Đƣờng cong nồng độ thuốc trung bình theo thời gian trong
huyết tƣơng chó khi uống viên LNX 12 mg nghiên cứu……….12

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

1. Đồng Thị Hoàng Yến, Trịnh Thị Vân Anh, Phạm Thành Đạt, Vũ Đình Tuấn, Nguyễn Thạch Tùng, Nguyễn Đăng Hòa (2018), “Nghiên cứu cải thiện độ tan của lornoxicam ứng dụng bào chế viên nén giải phóng nhanh”, Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, tập 9, số 2, tr. 27-32.
2. Đồng Thị Hoàng Yến, Phạm Thành Đạt, Vũ Đình Tuấn, Nguyễn Thạch Tùng, Nguyễn Đăng Hòa (2018), “Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén dạng cốt lornoxicam giải phóng kéo dài với tá dƣợc hydroxypropyl methylcellulose”, Tạp chí dược h c, tập 58, số 508, tr. 15-20.
3. Đồng Thị Hoàng Yến, Phạm Thành Đạt, Vũ Đình Tuấn, Nguyễn Thạch
Tùng, Nguyễn Đăng Hòa (2018), “Nghiên cứu bào chế viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài kết hợp lớp bao giải phóng nhanh”, Tạp chí dược h c, tập 58, số 509, tr. 3-7.
4. Đồng Thị Hoàng Yến, Nguyễn Thị Dung, Tạ Mạnh Hùng (2018), “Nghiên cứu định lƣợng lornoxicam trong huyết tƣơng bằng phƣơng pháp sắc ký lỏng khối phổ”, Tạp chí dược h c, tập 58, số 511, tr. 73-77.TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Bộ môn Bào chế, Đại học Dƣợc Hà Nội (2009), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, NXB Y học, Hà Nội, Tr. 51 – 84.
2. Bộ môn Bào chế, Đại học Dƣợc Hà Nội (2009), Sinh dược h c bào chế,
NXB Y học, Hà Nội, Tr. 7 – 32, 101 – 113.
3. Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội, PL 182,
PL 220 -230.
4. Bộ Y Tế (2018), Dược điển Việt Nam V, NXB Y học, Hà Nội, PL 203,
PL 249 -262
5. Bộ Y Tế (2012), Kỹ thuật bào chế & sinh dược h c các dạng thuốc, Tập 1, NXB Y học, Hà Nội, Tr. 32 – 41.
6. Bộ Y Tế (2012), Kỹ thuật bào chế & sinh dược h c các dạng thuốc, Tập 2, NXB Y học, Hà Nội, Tr. 152 – 180, 192 – 194.
7. Phùng Chất, Huỳnh Thanh Phong, Trƣơng Phan Ngọc My, Lê Hậu (2014), “Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén giải phóng kéo dài chứa acid valproic và natri valproat”, Tạp chí dược h c, 454, Tr. 9-11.
8. Trần Trịnh Công (2015), “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol”, Luận án tiến sĩ Dược h c, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.
9. Vũ Thị Thu Giang (2011), “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang aciclovir giải phóng kéo dài”, Luận án tiến sĩ Dược h c, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.

10. Hƣớng dẫn của ASEAN về nghiên cứu độ ổn định của thuốc, Tr. 200 – 247.
11. Nguyễn Trần Linh (2005), “Mô hình hóa và so sánh các đồ thị giải phóng dƣợc chất từ các dạng bào chế”, Chuyên đề chuyên sâu 2, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.
12. Nguyễn Thu Quỳnh (2017), “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng”, Luận án tiến sĩ Dược h c, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.13. Nguyễn Duy Thƣ (2018), “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài”, Luận án tiến sĩ Dược h c, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội

You may also like...