Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và theo dõi sau điều trị bệnh lý thiếu citrin ở trẻ em

Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và theo dõi sau điều trị bệnh lý thiếu citrin ở trẻ em.Cho tới ngày nay, vàng da ứ mật ở trẻ em (VDƯM) vẫn là môt trong những bệnh lý gan mật phức tạp và đa dạng. Nhờ sự tiến bô cùa sinh hóa lâm sàng, di truyền và sinh hoc phân tử, nhiều nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh đã dần đươc sáng tỏ. Môt trong những nguyên nhân gây vàng da ứ mật ở trẻ em mới đươc xác đinh trong những năm gần đây là bệnh vàng da ứ mật do thiếu citrin (Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency- NICCD).

Bệnh do đôt biến gen SLC25A13, gây thiếu argininosuccinate synthetase (ASS) trong chu trình urê và những rối loạn chuyển hóa khác trong cơ thể.

Trên lâm sàng, thể hiện bằng ít nhất hai kiểu hình: vàng da ứ mật trong gan ở trẻ nhỏ (NICCD) và tăng citrullin máu type II ở người lớn (Adult onset type II citrullinmia – CTLN2). Bệnh lý thiếu citrin ở trẻ em được xếp vào nhóm bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường, gây tổn thương ở mức đô di truyền phân tử và có khả năng di truyền qua các thế hệ [40], [48], [65], [35].

NICCD khó phân biệt với các nguyên nhân gây vàng da khác ở trẻ em nếu chỉ dựa trên lâm sàng và _các xétnghiệm thông thường. Chân đoán xác_định -[7 ttd: Cndn d b 03 t~)

NICCD khi kết quả xét nghiệm di truyền khẳng định người bệnh có đôt biếngen SLC25A13 ở dạng đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép. Bệnh lý NICCD cóthể điều trị hỗ trợ bằng chế đô ăn đặc biệt và môt số thuốc. Môt số trường hợpthiếu citrin mang bệnh thể ẩn suốt thời kỳ thơ ấu và chỉ thể hiện bệnh khi đãở đô tuổi trưởng thành (thể CTLN2) với các triệu chứng suy gan, hôn mê gankèm theo các triệu chứng thần kinh… Các phương pháp điều trị thường đượcáp dụng cho các bệnh gan mật như truyền dung dịch chứa đường, ăn chế đô giàu carbohydrate, hạn chế protein…có thể làm nặng thêm diễn biến của cả hai thể bệnh NICCD và CTLN2 [21],[108].

Trước đây, các nhà nghiên cứu cho rằng chỉ có người Nhật Bản bị thiếu citrin. Kết quả những nghiên cứu về bệnh lý thiếu citrin gần đây cho thấy bệnh phân bố rộng khắp thế giới, ở nhiều vùng miền và nhiều chủng tộc khác nhau, trong đó chủng tộc người Đông Á. có tần suất mắc bệnh cao hơn hẳn các chủng tộc khác trên thế giới [58],[43].

Tại Việt Nam, VDƯM rất phổ biến trong nhóm bệnh gan mật trẻ em. Theo nghiên cứu tìm hiểu nguyên nhân các trường hợp VDƯM tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2007, có tới 51,1% không xác định được nguyên nhân gây bệnh [2]. Theo các tài liệu nước ngoài tỷ lệ không xác định nguyên nhân gây VDƯM ở trẻ nhỏ trong khoảng từ 25 – 45% [7],[18]. Việt Nam thuộc Đông Á, nơi được coi là có tần suất có bệnh lý thiếu citrin cao. Có thể nhiều trường hợp VDƯM hoặc suy gan trước đây không xác định được nguyên nhân thuộc nhóm bệnh thiếu hụt citrin. Việc phát hiện và chẩn đoán chính xác bệnh lý này không những chỉ có ý nghĩa điều trị và cứu sống bệnh nhân mà còn có ý nghĩa quản lý và tư vấn di truyền.

Cho tới nay, tại Việt Nam vẫn còn ít những nghiên cứu về VDƯM ở trẻ em và bệnh lý NICCD. Để góp phần nghiên cứu những đặc điểm cơ bản về lâm sàng và xét nghiệm của bệnh lý này, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và theo dõi sau điều trị bệnh lý thiếu citrin ở trẻ em” với các mục tiêu nghiên cứu:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh thiếu citrin ở trẻ em.

2. Bước đầu đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân vàng da do thiếu hụt citrin. 

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1. NGUYÊN NHÂN GÂY VÀNG DA Ứ MẬT 3

1.2. BỆNH THIẾU CITRIN TRẺ EM 3

1.2.1. Định nghĩa 3

1.2.2. Lịch sử nghiên cứu 4

1.2.3. Dịch tễ học 6

1.2.4. Các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 10

1.2.5. Nguyên nhân gây bệnh 13

1.2.6. Cơ chế bệnh sinh của NICCD 14

1.2.7. Chẩn đoán hội chứng NICCD 28

1.2.8. Điều trị NICCD 31

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 40

2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40

2.2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 40

2.2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán NICCD 41

2.2.3. Tiêu chuẩn loại trừ 41

2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 41

2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 41

2.3.3. Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu 42

2.3.4. Kỹ thuật thu thập thông tin 59

2.3.5. Xử lý số liệu và các thuật toán sử dụng trong nghiên cứu 60

2.3.6. Khống chế sai số 60

2.3.7. Đạo đức nghiên cứu 61

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 62

3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 62

3.1.2. Đặc điểm dịch tễ 64

3.2. CÁC TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 66

3.2.1. Lý do vào viện 66

3.2.2. Các triệu chứng lâm sàng khi nhập viện 66

3.2.3. Các triệu chứng khác 72

3.2.4. Tiền sử gia đình 73

3.3. CÁC TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG 75

3.3.1. Các xét nghiệm sinh hóa và huyết học 75

3.3.2. Kết quả siêu âm 88

3.3.3. Xác định đột biến gen SLC25A13 88

3.3.4. Liên quan giữa các kiểu đột biến và biểu hiện lâm sàng 97

3.4. KẾT QUẢ THEO DÕI DIỄN BIẾN CÁC BỆNH NHÂN NICCD 98

3.4.1. Thời gian theo dõi trung bình 98

3.4.2. Kết quả theo dõi 98

Chương 4: BÀN LUẬN 110

4.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 110

4.1.1. Tuổi và giới tính 110

4.1.2. Dịch tễ 111

4.1.3. Lý do vào viện 112

4.2. CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG. 114

4.2.1. Tình trạng dinh dưỡng 114

4.2.2. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp 115

4.3. CÁC ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 121

4.3.1. Hiện tượng ứ mật và hủy hoại tế bào gan 121

4.3.2. Các triệu chứng suy tế bào gan 123

4.3.3. Các xét nghiệm khác 126

4.4. CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA NHÓM DHT 129

4.5. ĐỘT BIẾN SLC25A13 130

4.5.1. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen SLC25A13 trong nghiên cứu 131

4.5.2. Những kiểu đột biến thường gặp 131

4.6. THEO DÕI DIỄN BIẾN CÁC BỆNH NHÂN NICCD 135

4.6.1 Đánh giá diễn biến chung 135

4.6.2. Đánh giá tình trạng dinh dưỡng sau điều trị 137

4.6.3. Theo dõi một số triệu chứng lâm sàng 137

4.6.4. Đánh giá sự cải thiện chức năng gan và xét nghiệm cận lâm sàng. 138

KẾT LUẬN 143

KIẾN NGHỊ 145

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI VỀ MẶT KHOA HỌC VÀ GIÁ TRỊ THỰC

TIỄN CỦA LUẬN ÁN 146

MỘT SỐ CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC