Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin.Bệnh trứng cá là một bệnh lý thường gặp nhất của nang lông tuyến bã [1]. Bệnh diễn tiến kéo dài, hay tái phát, gây khó khăn trong việc điều trị. Bệnh tác động tiêu cực đến tâm lý và làm ảnh hưởng nặng nề đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [2].
Sinh bệnh học của bệnh trứng cá xoay quanh các yếu tố chính: tăng tiết bã nhờn, dày sừng cổ nang lông tuyến bã, vai trò của thảm vi trùng mà vai trò chính là Cutibacterium acnes và phản ứng viêm. Trước đây, người ta cho rằng vi nhân mụn là bước đầu tiên trong quá trình hình thành tổn thương trứng cá, nhưng hiện nay phản ứng viêm được xem là yếu tố khởi động trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá. Một số kết quả nghiên cứu đã làm sáng tỏ hơn vai trò của mạng lưới các cytokin trong việc hình thành phản ứng viêm tại tổn thương trứng cá [3-5]. Nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy sự thay đổi nồng độ các cytokin trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá và sự thay đổi này có tương quan với mức độ nặng của bệnh và đáp ứng điều trị trên lâm sàng [6-8].

Hiệu quả điều trị bệnh trứng cá hiện nay chưa được như mong muốn đặc biệt trên những bệnh nhân bệnh trứng cá vừa và nặng. Isotretinoin ra đời từ năm 1982 và dần trở thành thuốc lựa chọn đầu tay trong điều trị bệnh trứng cá, nhất là thể trứng cá nặng, có nguy cơ tạo sẹo cao. Nó tác động lên hầu hết các cơ chế sinh bệnh học chính của bệnh trứng cá. Tuy nhiên, isotretinoin có nhược điểm là gây một số tác dụng không mong muốn, làm giảm mức độ tuân thủ, hoặc khiến bệnh nhân bỏ dở điều trị [9]. Các tác dụng phụ này thường phụ thuộc theo liều nên một số tác giả đã thử nghiệm isotretinoin liều thấp (<0,5 mg/kg/ngày) trong điều trị bệnh trứng cá nhưng đáp ứng lâm sàng tương đối chậm và thời gian điều trị kéo dài [10].
Kháng sinh đã được sử dụng trong điều trị bệnh trứng cá từ những năm 1950 và đến nay vẫn là một lựa chọn phổ biến. Với việc được chỉ định rộng rãi2 trong một thời gian dài, tỉ lệ C.acnes đề kháng với kháng sinh ngày càng tăng, đặc biệt với những nhóm kháng sinh thường xuyên được sử dụng như tetracycline đường uống [11]. Azithromycin, kháng sinh thuộc nhóm macrolid, được sử dụng trong điều trị bệnh trứng cá thời gian gần đây và đã được chứng minh có hiệu quả tương đương doxycycline, minocycline với ít tác dụng phụ hơn và có thể sử dụng trên phụ nữ có thai, cho con bú và trẻ em. Một số nghiên cứu kết hợp azithromycin với isotretinoin liều thấp cho kết quả rất khả quan ngay cả trên bệnh nhân bệnh trứng cá mức độ nặng với ít tác dụng không mong muốn và hiệu quả kéo dài sau điều trị [12].
Tại Việt Nam đến nay chưa có thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả điều trị, mức độ an toàn của isotretinoin kết hợp azithromycin với isotretinoin đơn độc cũng như đánh giá thay đổi nồng độ các cytokin trước và sau điều trị với liệu pháp kết hợp này. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin”.
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Xác định nồng độ một số cytokin (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 và IL- 17) trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CÁM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH ẢNH
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
……………………………………………………………………………Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………….…………………………………..1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………….…………3
1.1. Bệnh trứng cá thông thường…………………….………..….…………3
1.1.1. Dịch tễ học…………………………………………..….…………3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông thường……………………..3
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường………………….10
1.1.4. Điều trị bệnh trứng cá thông thường………………………………13
1.2. Vai trò của cytokin trong bệnh trứng cá thông thường …………………23
1.2.1. Vai trò của cytokin với tế bào biểu mô sừng……………………..23
1.2.2. Vai trò của cytokin với tế bào bã…………………………………24
1.2.3. Vai trò của cytokin trong đáp ứng miễn dịch thu được……………25
1.3. Isotretinoin và azithromycin trong điều trị bệnh trứng cá……………..27
1.3.1. Điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng isotretinoin ………….27
1.3.2. Điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng azithromycin………….30
1.4. Một số nghiên cứu về cytokin và điều trị bệnh trứng cá thông thường
bằng isotretinoin kết hợp azithromycin trên thế giới và Việt Nam…………31
1.4.1. Trên thế giới………………………………………………………31
1.4.2. Tại Việt Nam……………………………………………………..35
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………….362.1. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………36
2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán…………………………………………….36
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân………………………………………37
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ……………………………………..……….. 36
2.2. Vật liệu và trang thiết bị nghiên cứu…………………………………..38
2.2.1. Thuốc……………………………….…………………..………. 38
2.2.2. Hóa chất dùng xét nghiệm…….………………………………… 39
2.2.3. Trang thiết bị…….………………………..………………………39
2.3. Phương pháp nghiên cứu…….………………………..………………40
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu…….………………………..…………….…40
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu…….……………………..40
2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu…….……………………………..40
2.3.4. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu…….………………………..44
2.3.5. Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu…….…………………..46
2.3.6. Xử lý số liệu…….………………………………………………..50
2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu…….……………………………….51
2.4.1. Địa điểm…….…………………………………………………….51
2.4.2. Thời gian nghiên cứu…….……………………………………….51
2.5. Đạo đức nghiên cứu…….…………………….……………………….51
2.6. Hạn chế của đề tài…….…………………….………………………….51
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…….………………………………53
3.1. Định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của
aaaabệnh nhân TCTT mức vừa-nặng trước và sau điều trị…………………53
3.1.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm bệnh nhân và nhóm người
aaaaakhỏe ………………………………………………………………53
3.1.2. Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết
aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng trước điều trị……603.1.3. Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết
aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng sau điều trị……..66
3.2. Kết quả điều trị bệnh TCTT mức độ vừa-nặng bằng isotretinoin kết hợp
aaaaazithromycin………………………………………………………….70
3.2.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối
aaaaachứng……………………………………………………..………70
3.2.2. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu…………………………….71
3.2.3. Kết quả điều trị của nhóm đối chứng………………………………76
3.2.4. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm………………………………82
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………….89
4.1. Định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của
aaaabệnh nhân TCTT mức vừa-nặng trước và sau điều trị…………………89
4.1.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm bệnh nhân và nhóm người
aaaaakhỏe ………………………………………………………………89
4.1.2. Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết
aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức vừa và nặng trước điều trị………92
4.1.3. Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết
aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức vừa và nặng sau điều trị…………98
4.2. Kết quả điều trị bệnh TCTT mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết
aaaahợp azithromycin……………………………………………………101
4.2.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng….101
4.2.2. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu……………………….…101
4.2.3. Kết quả điều trị của nhóm đối chứng……………………………106
4.2.4. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm……………………………109
KẾT LUẬN……………………..………………………………………………………. 115
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………………116
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
……………………………………………………………………………Trang
Bảng 2.1. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu……………..……………….44
Bảng 2.2. Phân loại tình trạng dinh dưỡng…………………………………..….48
Bảng 2.3. Thang điểm đánh giá tổng thể bệnh trứng cá GAGS………..…….49
Bảng 3.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm bệnh nhân và nhóm người khỏe..…53
Bảng 3.2. Phân bố theo chỉ số khối cơ thể…………………………………….54
Bảng 3.3. Phân bố theo tuổi khởi phát………………………………..………54
Bảng 3.4. Phân bố theo thời gian bệnh…………………………………..……55
Bảng 3.5. Tiền sử gia đình gặp trong bệnh trứng cá thông thường…………..56
Bảng 3.6. Phân bố phả hệ gặp tiền sử gia đình…………… ……………….57
Bảng 3.7. Triệu chứng cơ năng……………………………………………….57
Bảng 3.8. Phân loại theo GAGS……………………..…………………..….57
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa GAGS và giới tính………………………….58
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa GAGS và chỉ số khối cơ thể…………………58
Bảng 3.11. Mối liên quan giữa GAGS và tuổi khởi phát……………………..59
Bảng 3.12. Mối liên quan giữa GAGS và thời gian bệnh……………………..59
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa GAGS và tiền sử gia đình……………………60
Bảng 3.14. So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của
aaaaaaaaaahai nhóm……………..……………………………………………60
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa nống độ cytokin và tuổi đời…………………61
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và giới tính……………..…62
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và BMI……………..……..62
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và tuổi khởi phát…………..63
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và thời gian bệnh…………..64
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và tiền sử gia đình…………64Bảng 3.21. Mối liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết
aaaaaaaaaathanh và mức độ bệnh…………………………………………….65
Bảng 3.22. So sánh nồng độ cytokin huyết thanh của bệnh nhân TCTT mức
aaaaaaaaaađộ vừa-nặng trước, sau điều trị và nhóm người khỏe……………..66
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh và mức độ cải
aaaaaaaaaathiện bệnh…………………………………………………………67
Bảng 3.24. So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của
aaaaaaaaaanhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng…………………………….68
Bảng 3.25. So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của
aaaaaaaaaabệnh nhân ở nhóm nghiên cứu trước và sau điều trị………………69
Bảng 3.26. So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của
aaaaaaaaaabệnh nhân ở nhóm đối chứng trước và sau điều trị………………69
Bảng 3.27. Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng…..70
Bảng 3.28. Kết quả theo GAGS với thời gian điều trị của NNC………………71
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa chỉ số GAGS với liều isotretinoin …………..72
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NNC với giới
aaaaaaaaaatính ………………………………………………………………72
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NNC với thời
aaaaaaaaaagian bệnh …………………………………………………………73
Bảng 3.32. Mối liên quan giữa mức độ cải thiện bệnh và mức độ bệnh của nhóm
aaaaaaaaaanghiên cứu………………………………………………………..74
Bảng 3.33. Tác dụng không mong muốn trên xét nghiệm của NNC………….75
Bảng 3.34. Tỉ lệ tái phát ở NNC……………………………………………….76
Bảng 3.35. Kết quả theo GAGS với thời gian điều trị của NNC………………76
Bảng 3.36. Mối liên quan giữa chỉ số GAGS với liều isotretinoin ……………77
Bảng 3.37. Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NĐC với giới
aaaaaaaaaatính …………………………………………………………..…..78
Bảng 3.38. Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NĐC với thời
aaaaaaaaaagian bệnh…………………………………………………………………………….78Bảng 3.39. Mối liên quan giữa mức độ cải thiện bệnh và mức độ bệnh của nhóm
aaaaaaaaaađối chứng…………………………………………………………79
Bảng 3.40. Tác dụng không mong muốn trên xét nghiệm của NĐC………….80
Bảng 3.41. Tỉ lệ tái phát ở NĐC……………………………………………….81
Bảng 3.42. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm mức độ cải thiện bệnh……..83
Bảng 3.43. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm ở liều isotretinoin 10mg…..84
Bảng 3.44. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm ở liều isotretinoin 20mg…..84
Bảng 3.45. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm theo mức độ bệnh và thời
aaaaaaaaaagian điều trị………………………………………………………85
Bảng 3.46. So sánh xét nghiệm của hai nhóm trước điều trị………………….87
Bảng 3.47. So sánh xét nghiệm của hai nhóm sau điều trị…………………….87
Bảng 3.48. So sánh mức độ hài lòng của bệnh nhân ở hai nhóm…………..….88
Bảng 3.49. So sánh tỉ lệ tái phát của hai nhóm…………………………….….88DANH MỤC BIỂU ĐỒ
……………………………………………………………………………Trang
Biểu đồ 3.1. Các yếu tố làm nặng bệnh trứng cá………………………..……55
Biểu đồ 3.2. Tiền sử điều trị bệnh trứng cá……………………..……..……..56
Biểu đồ 3.3. Kết quả điều trị của NNC theo mức độ cải thiện bệnh…………71
Biểu đồ 3.4. Kết quả điều trị của NNC theo mức bệnh……………………..73
Biểu đồ 3.5. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của NNC………….74
Biểu đồ 3.6. Mức độ hài lòng của bệnh nhân ở NNC……………..…………75
Biểu đồ 3.7. Kết quả điều trị của NĐC theo mức độ cải thiện bệnh…………77
Biểu đồ 3.8. Kết quả điều trị của NĐC theo mức độ bệnh……………………79
Biểu đồ 3.9. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của NĐC………….80
Biểu đồ 3.10. Mức độ hài lòng của bệnh nhân ở NĐC………………………..81
Biểu đồ 3.11. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm theo GAGS……………..82
Biểu đồ 3.12. So sánh tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của 2 nhóm..8