Nghiên cứu vai trò của 18FDG-PET/CT đánh giá giai đoạn, phát hiện tái phát và mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen KRAS, NRAS, BRAFtrong ung thư đại trực tràng

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu vai trò của 18FDG-PET/CT đánh giá giai đoạn, phát hiện tái phát và mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen KRAS, NRAS, BRAFtrong ung thư đại trực tràng.Ung thư đại trực tràng là một trong những mặt bệnh ung thư pho biến nhất hiện nay. Theo thống kê của Globocan năm 2020, ung thư đại trực tràng đứng thứ ba về tỉ lệ mắc và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai trong các bệnh ung thư1. Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ năm cả về tỷ lệ mới mắc và tỉ lệ tử vong trong các bệnh ung thư2.
Trong ung thư đại trực tràng nhiều loại đột biến gen đã được phát hiện, trong đó đột biến gen KRAS, NRAS, BRAFđược quan tâm nhiều vì sự xuất hiện của các đột biến gen này là một yếu tố tiên lượng xấu và việc điều trị bằng thuốc điều trị đích EGFR không mang lại lợi ích3. Do đó, xác định tình trạng đột biến các gen RAS và BRAFđã trở thành một chỉ định xét nghiệm cần thiết trước khi điều trị thuốc nhắm đích EGFR cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng không phải lúc nào bệnh nhân cũng có thể làm xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS và BRAFdo không lấy được bệnh phẩm, bệnh phẩm không đạt tiêu chuẩn và nhiều cơ sở, bệnh viện chưa làm được xét nghiệm đột biến gen này.

Những năm gần đây 18FDG-PET/CT với sự kết hợp giữa hình ảnh chuyển hóa của PET và hình ảnh giải phẫu trên CT đã thể hiện được nhiều ưu việt trong việc chan đoán giai đoạn, đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi tái phát và lập kết hoạch xạ trị ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Hơn nữa, 18FDG-PET/CT có thể là một phương thức không xâm lấn lý tưởng cho việc dự báo tình trạng đột biến gen của khối u đại trực tràng. Hiện nay, mối quan hệ về các chỉ số chuyển hóa Glucose trên hình ảnh 18FDG-PET/CT với tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAFchưa đạt được sự đồng thuận. Một số tác giả cho rằng có mối tương quan giữa hình ảnh 18FDG-PET/CT với tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAFtrong ung thư đại trực tràng4,5. Trong khi một số tác giả khác lại không hoàn toàn đồng ý quan điểm này6. Việc xác định có hay không mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV và TLG trên hình ảnh 18FDG-PET/CT với tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAFcó ý nghĩa quan trọng, góp phần dự đoán tình trạng đột biến gen thông qua hình ảnh 18FDG-PET/CT. Đồng thời việc làm rõ hơn vai trò của 18FDG-PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn, phát hiện tái phát và tác động của nó đến kế hoạch điều trị ung thư đại trực tràng là rất cần thiết. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu vai trò của 18FDG-PET/CT đánh giá giai đoạn, phát hiện tái phát và mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen KRAS, NRAS, BRAFtrong ung thư đại trực tràng” nhằm 2 mục tiêu:
1.    Đánh giá vai trò của 18FDG-PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn và phát hiện tái phát ung thư đại trực tràng.
2.    Khảo sát mối liên quan giữa SUV, MTV, TLG với đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF trong ung thư đại trực tràng.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
Chương 1. TỔNG QUAN    3
1.1.    ĐẠI CƯƠNG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG    3
1.1.1.    Dịch tễ học ung thư đại trực tràng    3
1.1.2.    Lâm sàng ung thư đại trực tràng    4
1.1.3.    Cận lâm sàng ung thư đại trực tràng    5
1.1.4.    Đột biến gen trong ung thư đại trực tràng    9
1.1.5.    Phân loại giai đoạn ung thư đại trực tràng    12
1.1.6.    Ung thư đại trực tràng tái phát    14
1.1.7.    Điều trị ung thư đại trực tràng    15
1.2.    PET/CT TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG    17
1.2.1.    Đại cương PET/CT    17
1.2.2.    Thuốc phóng xạ dùng trong ghi hình PET/CT    19
1.2.3.    Các chỉ số định lượng của 18FDG-PET/CT    23
1.2.4.    Vai trò 18FDG-PET/CT trong ung thư đại trực tràng    25
1.2.5.    Mối tương quan giữa các chỉ số chuyển hóa Glucoses với tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF trong ung thư đại trực tràng . 28
1.3.    MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ 18FDG-PET/CT VÀ ĐỘT BIẾN GEN
KRAS, NRAS, BRAFTRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG    29
1.3.1.    Nghiên cứu nước ngoài    29
1.3.2.    Nghiên cứu trong nước    31
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    34
2.1.    ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU    34
2.1.1.    Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân    34
2.1.2.    Tiêu chuẩn loại trừ    34
2.1.3.    Thời gian và địa điểm nghiên cứu    35
2.2.    PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    35
2.2.1.    Thiết kế nghiên cứu    35
2.2.2.    Cỡ mẫu nghiên cứu    35
2.2.3.    Phương pháp chọn mẫu    36
2.2.4.    Biến số và chỉ số sử dụng trong nghiên cứu    36
2.3.    CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU    39
2.4.    QUY TRÌNH CHỤP 18FDG-PET/CT    40
2.5.    QUY TRÌNH XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS VÀ
BRAF    42
2.5.1.    Phương pháp thu thập mẫu    42
2.5.2.    Quy trình xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF    42
2.6.    CÁC TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU    46
2.7.    XỬ LÝ SỐ LIỆU    51
2.8.    SAI SỐ VÀ KHỐNG CHẾ SAI SỐ    52
2.9.    ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU    52
2.10.    SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU    54
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    55
3.1.    ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU    55
3.2.    VAI TRÒ 18FDG- PET/CT TRONG CHẩN ĐOÁN GIAI ĐOạN VÀ
PHÁT HIỆN TÁI PHÁT UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG    60
3.2.1.    Vai trò 18FDG- PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn ung thư đại
trực tràng    60
3.2.2.    Vai trò 18FDG- PET/CT trong chẩn đoán tái phát di căn ung thư
đại trực tràng    66
3.3.    MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC CHỈ SỐ SUV, MTV, TLG VỚI ĐỘT
BIẾN GEN KRAS, NRAS, BRAFTRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 76
3.3.1.    Đặc điểm đột biến gen KRAS/NRAS/BRAFtrong ung thư đại trực tràng    76
3.3.2.    Mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen
KRAS/NRAS/BRAFtrong ung thư đại trực tràng    77
3.3.3.    Mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen
KRAS trong ung thư đại trực tràng    83
Chương 4. BÀN LUẬN    88
4.1.    ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU    88
4.2.    VAI TRÒ 18FDG- PET/CT TRONG CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN VÀ
PHÁT HIỆN TÁI PHÁT UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG    90
4.2.1.    Vai trò 18FDG- PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn ung thư đại
trực tràng    90
4.2.2.    Vai trò 18FDG- PET/CT trong chẩn đoán tái phát di căn ung thư
đại trực tràng    103
4.3.    MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC CHỈ SỐ SUV, MTV, TLG VỚI
ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS, BRAFTRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC
TRÀNG    109
4.3.1.    Đặc điểm đột biến gen KRAS/NRAS/BRAFtrong ung thư đại
trực tràng    109
4.3.2.    Mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen
KRAS/NRAS/BRAFtrong ung thư đại trực tràng    111
4.3.3.    Mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen
KRAS trong ung thư đại trực tràng    114
KẾT LUẬN    119
KIẾN NGHỊ    121
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA
TÁC GIẢ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BANG
Bảng 1.1.    Các thuốc phóng xạ dùng trong xạ hình PET/CT    20
Bảng 2.1.    Phân tích kết    quả đột biến gen KRAS    45
Bảng 2.2.    Phân tích kết    quả đột biến gen NRAS    45
Bảng 2.3.    Phân tích kết    quả đột biến gen BRAF    46
Bảng 2.4.    Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 8    50
Bảng 3.1.    Vị trí u nguyên phát    57
Bảng 3.2.    Đặc điểm mô bệnh học khối u đại trực tràng    58
Bảng 3.3.    Đặc điểm độ mô học khối u đại trực tràng    59
Bảng 3.4.    Đặc điểm nồng độ CEA    59
Bảng 3.5.    Giai đoạn bệnh ung thư đại trực tràng theo    PET/CT    và    các
phương pháp trước PET/CT    60
Bảng 3.6.    Đặc điểm PET/CT ở tại u nguyên phát    61
Bảng 3.7.    So sánh chan đoán giai đoạn khối u (T) giữa    PET/CT    và    các
phương pháp trước PET/CT    62
Bảng 3.8.    Đặc điểm giai đoạn hạch vùng trên PET/CT    62
Bảng 3.9.    So sánh chẩn đoán di căn hạch vùng giữa PET/CT và các phương
pháp trước PET/CT    63
Bảng 3.10. So sánh chan đoán giai đoạn di căn xa (M) giữa PET/CT và các
phương pháp trước PET/CT    64
Bảng 3.11. So sánh chan đoán giai đoạn giữa PET/CT và các phương pháp
trước PET/CT    65
Bảng 3.12. Tác động của 18FDG-PET/CT lên kế hoạch điều trị ung thư đại
trực tràng mới phát hiện    66
Bảng 3.13. Đặc điểm tái phát tại chỗ và di căn theo 18FDG-PET/CT    66
Bảng 3.14. Sự khác nhau trong chan đoán tái phát di căn (TPDC) giữa
PET/CT và các phương pháp trước PET/CT     67 

So sánh chân đoán di căn gan giữa PET/CT và các phương pháp
trước PET/CT    70
Bảng 3.19. So sánh chân đoán di căn phôi giữa PET/CT và các phương pháp
trước PET/CT    71
Bảng 3.20. So sánh chẩn đoán di căn hạch ô bụng giữa PET/CT và các phương pháp trước PET/CT    72
Bảng 3.21. So sánh chân đoán di căn xương giữa PET/CT và các phương pháp trước PET/CT    73
Bảng 3.22. So sánh chân đoán di căn phúc mạc giữa PET/CT và các phương pháp trước PET/CT    73
Bảng 3.23. So sánh chân đoán di căn tuyến thượng thận giữa PET/CT và các phương pháp trước PET/CT    74
Bảng 3.24. So sánh chân đoán một số di căn khác giữa PET/CT và các phương pháp trước PET/CT    75
Bảng 3.25. Tác động của 18FDG-PET/CT lên kế hoạch điều trị ung thư đại trực tràng tái phát di căn    75
Bảng 3.26. Đặc điểm đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF    76
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa các thông số chuyển hóa Glucose tại u nguyên phát với tình trạng đột biến gen KRAS/NRAS/BRAF    77
Bảng 3.28. Giá trị dự đoán đột biến gen KRAS/NRAS/BRAFcủa SUVmax tại
u, T/NT và T-NT    79
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa SUVmax tại hạch vùng và một số di căn xa với tình trạng đột biến gen KRASINRASIBRAF    80
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa giới tính với đột biến gen KRAS, NRAS
và BRAF    81
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa vị trí u với đột biến gen KRAS, NRAS
và BRAF    81
Bảng 3.32. Liên quan đột biến gen KRAS, NRAS và BRAFvới giai đoạn TNM trong ung thư đại trực tràng    82
Bảng 3.33. Mối liên quan giữa các thông số chuyển hóa Glucose tại u nguyên phát với tình trạng đột biến KRAS    83
Bảng 3.34. Giá trị dự đoán đột biến gen KRAS của SUVmax tại u    84
Bảng 3.35. Mối liên quan giữa SUVmax tại hạch vùng và một số di căn xa với tình trạng đột biến KRAS    85
Bảng 3.36. Mối liên quan giữa giới tính với đột biến gen KRAS    85
Bảng 3.37. Mối liên quan giữa vị trí u với đột biến gen KRAS    86
Bảng 3.38. Liên quan đột biến gen KRAS với giai đoạn TNM ung thư đại
trực tràng    87
Bảng 4.1. Thay đổi chẩn đoán giai đoạn sau khi chụp 18FDG-PETICT 99
Bảng 4.2. So sánh PETICT và các phương pháp trước PETICT trong chẩn
đoán một số vị trí di căn xa    105
Bảng 4.3.    Thay đổi chẩn đoán tái phát di căn sau khi chụp 18FDG-PETICT106
Bảng 4.4.    Tỉ lệ đột biến gen KRAS, NRAS, BRAFtrong một số nghiên cứu 110 
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.    Số ca ung thư mới mắc năm 2020 tai Việt Nam    3
Hình 1.2.    CT-Scanner đại trực tràng    6
Hình 1.3.    Con đường tín hiệu MAPK và cơ chế tác động của thuốc kháng
EGFR    10
Hình 1.4.    Hình ảnh cấu tạo máy PET/CT    18
Hình 1.5.    Nguyên lý ghi hình PET    19
Hình 1.6.    Cấu trúc phân tử D-glucose và 18FDG    21
Hình 1.7.    Con đường chuyển hóa của glucose và 18FDG    22
Hình 1.8.    Hình ảnh 18FDG-PET/CT tái phát tại chỗ sau    27
Hình 2.1.    Đo các chỉ số trên hình ảnh 18FDG-PET/CT    48 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.    Đặc điểm tuổi    của nhóm nghiên cứu    55
Biểu đồ 3.2.    Đặc điểm giới    tính    56
Biều đồ 3.3.    Các thông số    chuyển hóa Glucose để dự đoán tình trạng đột
biến gen KRASINRASIBRAF    78
Biểu đồ 3.4. Đường cong ROC của SUVmax tại u nguyên phát dự đoán tình
trạng đột biến gen KRAS    84