Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2-9 tháng tuổi và tính an toàn, tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi MVVAC cho trẻ 6 – 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương

Luận án tiến sĩ y học Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 – 9 tháng tuổi và tính an toàn, tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi MVVAC cho trẻ 6 – 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương.Sởi (ICD-10 B05) là bệnh truyền nhiễm cấp tính gây ra bởi vi rút sởi, có khả năng lây nhiễm cao và gây dịch trên quy mô lớn. Bệnh sởi có diễn biến nặng hơn ở trẻ nhỏ và người lớn với các biến chứng viêm phổi, tiêu chảy, suy dinh dưỡng, mù loà, viêm não… Mặc dù trong hơn 50 năm qua, vắc xin sởi đã được triển khai rộng rãi trên thế giới và được chứng minh là an toàn, hiệu quả thì cho đến nay bệnh sởi vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh phòng được bằng vắc xin ở trẻ nhỏ. Do đó, từ năm 2005 WHO đã đặt ra mục tiêu khống chế và loại trừ bệnh sởi trên toàn cầu. [104, 115, 123, 132, 133].

Theo thông báo của WHO, đến tháng 10/2017 bệnh sởi đã được ghi nhận tại 180 quốc gia, khu vực với 179.784 trường hợp nghi ngờ mắc, trong đó có 99.158 trường hợp được chẩn đoán xác định (55%) [80]. Cùng thời gian này năm 2016 có 184 quốc gia báo cáo 258.978 ca mắc, trong đó 153.075 ca (61%) được chẩn đoán xác định. Số liệu cho thấy năm 2017 số mắc giảm 35% so với cùng kỳ 2016. WHO và UNICEF ước tính rằng 86% trẻ em trên thế giới đã được tiêm chủng liều vắc xin sởi đầu tiên vào năm 2018.
Tại Việt Nam, vắc xin sởi bắt đầu được đưa vào chương trình Tiêm chủng mở rộng từ năm1984. Trong giai đoạn từ 1985 – 1992, tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi đạt thấp [22]. Sau năm 1992, tỉ lệ này đã đạt trên 90% tuy nhiên vẫn xảy ra các đợt dịch lớn trên cả nước. Từ năm 2006, mũi thứ hai vắc xin sởi đã được triển khai tiêm cho trẻ 6 tuổi. Trong các năm 2002 – 2003 và 2007 – 2008, các chiến dịch tiêm bổ sung vắc xin sởi quy mô lớn đã được tổ chức. Nhờ đó, tỉ lệ mắc sởi giảm mạnh và đặc điểm dịch tễ của sởi cũng thay đổi qua các năm. Theo kết quả giám sát bệnh sởi của Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương, năm 2013 toàn quốc có 578 trường hợp mắc sởi. Năm 2014, dịch sởi có diễn biến hết sức phức tạp,2 bệnh sởi ghi nhận tại tất cả các tỉnh thành trên toàn quốc với tổng số mắc lên đến 37.000 người, trong đó chủ yếu là trẻ dưới 5 tuổi, đặc biệt là trẻ nhỏ dưới 9 tháng tuổi, hơn 100 trẻ tử vong do liên quan đến sởi [20, 23, 24]. Tại Hải Dương, năm 2014 toàn tỉnh đã ghi nhận 434 trường hợp sốt phát ban dạng sởi, trong đó 97/130 mẫu dương tính với sởi, nhiều trường hợp có biến chứng viêm phổi và tiêu chảy. Bệnh sởi xảy ra ở 177/265 xã/phường/thị trấn thuộc 12/12 huyện/TP/TX. Trong số đó có 23,3% trẻ trong độ tuổi tiêm chủng từ 9 đến 24 (9 – 24) tháng vẫn mắc bệnh và 16,7% trẻ em dưới 09 tháng tuổi, là những trẻ chưa đến độ tuổi tiêm chủng mắc sởi [11].
Các nghiên cứu về miễn dịch học bệnh sởi, đáp ứng miễn dịch với vắc xin sởi trên thế giới và Việt Nam đã được tiến hành với nhiều quy mô khác nhau [30, 32, 36, 37]. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về miễn dịch học tại tỉnh Hải Dương, cũng như đánh giá về tính an toàn và tính sinh miễn dịch ở trẻ từ 6-8 tháng tuổi sau tiêm vắc xin sởi. Trước tình hình dịch bùng phát trong năm 2014 tại Việt Nam nói chung và Hải Dương nói riêng, một số câu hỏi được đặt ra như sau: (1) Kháng thể kháng sởi được truyền từ mẹ sang con có đủ miễn dịch bảo vệ trẻ phòng bệnh sởi đến 09 tháng tuổi không? (2) Nếu điều chỉnh lịch tiêm chủng vắc xin sởi sớm hơn cho trẻ thì có đảm bảo tính an toàn và hiệu quả không? Để trả lời các câu hỏi này, chúng tôi tiến hành đề tài: “Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 – 9 tháng tuổi và tính an toàn, tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi MVVAC cho trẻ 6 – 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương” với các mục tiêu cụ thể:
1. Đánh giá tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 – 9 tháng tại huyện Tứ Kỳ tỉnh Hải Dương năm 2016.3
2. Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch sau tiêm 01 liều vắc xin sởi MVVAC do POLYVAC sản xuất cho trẻ từ 6 – 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………… 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ………………………………………………………………….. 4
1.1. Dịch tễ học bệnh sởi………………………………………………………………… 4
1.1.1. Vi rút sởi …………………………………………………………………………….. 4
1.1.2. Nguồn lây……………………………………………………………………………. 7
1.1.3. Phương thức lây truyền…………………………………………………………. 7
1.1.4. Tình hình bệnh sởi ……………………………………………………………….. 8
1.1.5. Dự phòng bệnh sởi……………………………………………………………… 20
1.2. Đáp ứng miễn dịch đối với sởi………………………………………………… 21
1.2.1. Các loại đáp ứng miễn dịch………………………………………………….. 21
1.2.2. Tình trạng kháng thể sởi và đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi
………………………………………………………………………………………………. 28
1.2.3. Các phương pháp chẩn đoán phòng thí nghiệm vi rút Sởi ……….. 33
1.3. Tổng quan các loại vắc xin sởi và lịch tiêm chủng trên thế giới và tại
Việt Nam………………………………………………………………………………… 35
1.3.1. Trên thế giới………………………………………………………………………. 35
1.3.2. Tại Việt Nam……………………………………………………………………… 39
1.3.3. Tình hình sử dụng vắc xin sởi trên thế giới và tại Việt Nam…….. 41
1.4. Tổng quan địa bàn nghiên cứu………………………………………………… 44
CHƯƠNG II. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………………………. 452.1. Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1: Đánh giá tình trạng kháng
thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 – 9 tháng tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương
năm 2016………………………………………………………………………………… 45
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………. 45
2.1.2. Địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………… 45
2.1.3. Thời gian nghiên cứu……..………………………..…………….45
2.1.4. Một số định nghĩa và khái niệm sử dụng……………………………….. 46
2.1.5. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 46
2.1.6. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ………………………………………. 46
2.1.7. Kỹ thuật thu thập, bảo quản và vận chuyển mẫu…………………….. 47
2.1.8. Kỹ thuật xét nghiệm kháng thể IgG………………………………………. 48
2.1.9. Một số biến số, chỉ số trong nghiên cứu ………………………………… 48
2.2. Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2: Đánh giá tính an toàn và
tính sinh miễn dịch sau tiêm 01 liều vắc xin sởi MVVAC do Polyvac
sản xuất ở trẻ từ 6 – 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương .. 49
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………. 49
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………… 50
2.2.3. Thời gian nghiên cứu ………………………………………………………….. 50
2.2.4. Một số định nghĩa và khái niệm sử dụng……………………………….. 50
2.2.5. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 51
2.2.6. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ………………………………………. 51
2.2.7. Phương pháp tiến hành nghiên cứu……………………………………….. 52
2.2.8. Vắc xin sử dụng trong nghiên cứu………………………………………… 562.2.9. Kỹ thuật xét nghiệm phát hiện và định lượng kháng thể IgG……. 59
2.2.10. Các chỉ số đánh giá …………………………………………………………… 60
2.3. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu……………………………………. 64
2.4. Biện pháp hạn chế sai số………………………………………………………… 64
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu………………………………………………………. 65
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………. 66
3.1. Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 – 9 tháng tại huyện Tứ kỳ
tỉnh Hải Dương ……………………………………………………………………….. 66
3.1.1. Đặc điểm chung về nhóm nghiên cứu……………………………………. 66
3.1.2. Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 – 9 tháng tại huyện Tứ
Kỳ, tỉnh Hải Dương………………………………………………………………….. 67
3.1.3. Nồng độ kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 – 9 tháng tuổi ………….. 73
3.2. Tính an toàn và tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi MVVAC cho
trẻ 6 – 8 tháng tại huyện Tứ Kỳ tỉnh Hải Dương ………………………….. 76
3.2.1. Đặc điểm chung về nhóm nghiên cứu……………………………………. 76
3.2.2. Đánh giá tính an toàn của vắc xin sởi MVVAC cho trẻ từ 06 – 08 tháng
tuổi…………………………………………………………………………………………. 78
3.2.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi MVVAC cho trẻ từ 06
-08 tháng tuổi sau tiêm vắc xin sởi MVVAC 01 tháng …………………. 84
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………………… 96
4.1. Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 – 9 tháng tại huyện Tứ Kỳ
tỉnh Hải Dương. ………………………………………………………………………. 964.2. Tính an toàn của trẻ từ 6 – 8 tháng tuổi sau khi tiêm vắc xin sởi
MVVAC tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương………………………………. 108
4.2.1. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm vắc xin………… 109
4.2.2. Các biến cố bất lợi trong vòng 7 ngày sau tiêm vắc xin…………. 110
4.2.3. Biến cố bất lợi trong vòng 8 – 30 ngày sau tiêm vắc xin ………… 111
4.2.4. Tổng hợp các biến cố bất lợi trong vòng 30 ngày sau tiêm vắc xin
…………………………………………………………………………………………….. 112
4.2.5. Tổng hợp tình trạng biến cố bất lợi tại chỗ, toàn thân của trẻ trong
30 ngày sau khi tiêm vắc xin sởi MVVAC………………………………… 114
4.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch của trẻ sau khi tiêm vắc xin sởi MVVAC
…………………………………………………………………………………………….. 115
4.3.1. Tình trạng miễn dịch với sởi ở trẻ 6 – 8 tháng tuổi trước khi tiêm
vắc xin sởi MVVAC (huyết thanh 1)………………………………………… 115
4.3.2. Đáp ứng miễn dịch với sởi ở trẻ 6 – 8 tháng tuổi sau khi tiêm mũi 0
vắc xin sởi MVVAC (huyết thanh 2)………………………………………… 116
4.4. Một số hạn chế của nghiên cứu……………………………………………… 118
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………… 119
1. Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 – 9 tháng tại huyện Tứ Kỳ
tỉnh Hải Dương. …………………………………………………………………….. 119
2. Tính an toàn và tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi MVVAC do
POLYVAC sản xuất cho trẻ từ 6 – 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh
Hải Dương…………………………………………………………………………….. 119
KHUYẾN NGHỊ………………………………………………………………………………. 121
PHỤ LỤC ……………………………………………………………………………………….. 141DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Kết quả thử nghiệm lâm sàng do Kitasato tiến hành…………………. 37
Bảng 1.2: So sánh tính an toàn và đáp ứng miễn dịch của 3 loại vắc xin……. 38
Bảng 3.1. Một số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu (n=405) …………….. 66
Bảng 3.2. Tỉ lệ trẻ có kháng thể IgG kháng sởi theo nhóm tuổi (n=405)……. 67
Bảng 3.3. Tỉ lệ trẻ có kháng thể IgG kháng sởi theo giới tính (n=405)………. 69
Bảng 3.4. Tỉ lệ trẻ có kháng thể IgG kháng sởi theo tình trạng dinh dưỡng
(n=405)……………………………………………………………………………………………… 69
Bảng 3.5. Tỉ lệ trẻ có kháng thể IgG kháng sởi theo tuổi thai khi sinh (n=405)
…………………………………………………………………………………………………………. 70
Bảng 3.6. Tỉ lệ trẻ có kháng thể IgG kháng sởi theo nhóm tuổi của mẹ (n=404)
…………………………………………………………………………………………………………. 71
Bảng 3.7. Tỉ lệ trẻ có kháng thể IgG kháng sởi theo tiền sử mắc sởi của mẹ
(n=405)……………………………………………………………………………………………… 71
Bảng 3.8. Tỉ lệ trẻ có kháng thể IgG kháng sởi ………………………………………. 72
theo tiền sử tiêm vắc xin sởi của mẹ (n=326) …………………………………………. 72
Bảng 3.9. Trung bình nhân (GMC) nồng độ kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2-9
tháng tuổi…………………………………………………………………………………………… 75
Bảng 3.10: Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu …………………. 77
Bảng 3.11: Tổng hợp các biến cố bất lợi khác của trẻ phân theo mức độ…… 82
trong vòng 30 ngày sau tiêm vắc xin sởi MVVAC (n 210)………………………. 82Bảng 3.12. Tình hình sử dụng thuốc đồng thời trong thời gian theo dõi 30 ngày
sau tiêm vắc xin sởi MVVAC………………………………………………………………. 83
Bảng 3.13: Tỉ lệ trẻ có kháng thể đủ bảo vệ theo tháng tuổi trước khi tiêm vắc
xin (n=210)………………………………………………………………………………………… 85
Bảng 3.14: Giá trị trung bình nhân nồng độ kháng thể trung hòa (GMC) theo
nhóm tuổi trước khi tiêm vắc xin (n=75)……………………………………………….. 87
Bảng 3.15. Tình trạng chuyển đổi huyết thanh sau tiêm vắc xin sởi MVVAC
mũi 0 (n=196)…………………………………………………………………………………….. 88
Bảng 3.16. Tình trạng chuyển đổi huyết thanh sau tiêm vắc xin sởi MVVAC
mũi 0 theo giới và theo tỉ lệ bảo vệ ở huyết thanh 1 (n=196)……………………. 89
Bảng 3.17. Trung bình nhân hiệu giá kháng thể (GMT) trước và sau tiêm vắc
xin sởi MVVAC mũi 0 (n=196)……………………………………………………………. 91
Bảng 3.18. Trung bình nhân hiệu giá kháng thể sau tiêm vắc xin sởi MVVAC
mũi 0 giữa 2 nhóm có và không có đủ kháng thể bảo vệ (n=74)……………….. 91
Bảng 3.19. Nồng độ kháng thể trung hòa trước và sau tiêm vắc xin sởi MVVAC
mũi 0 ở 196 cặp huyết thanh ………………………………………………………………… 92
Bảng 4.1.Tình trạng kháng thể ở trẻ dưới 9 tháng tuổi tại một số nước trên Thế
giới và Việt Nam. ……………………………………………………………………………… 101DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tỉ lệ mắc sởi tại Việt Nam, giai đoạn 1979 – 1984 [38] …. 15
Biểu đồ 1.2: Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi mũi 1, mũi 2 và tỷ lệ mắc
sởi/100.000 dân tại Việt Nam, 1984-2022 [26] ……………………………….. 15
Biểu đồ 1.3 Phân bố ca tử vong liên quan đến sởi theo tháng tuổi………….. 18
năm 2014 [6] ……………………………………………………………………………….. 18
Biểu đồ 1.4. Đáp ứng miễn dịch sau nhiễm vi rút sởi [60]………………… 24
Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ trẻ có kháng thể IgG kháng sởi bảo vệ (n=405) …….. 67
Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ trẻ có kháng thể IgG kháng sởi theo tháng tuổi (n=405)
………………………………………………………………………………………………….. 68
Biểu đồ 3.3. Nồng độ kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 – 9 tháng tuổi
(n=405)………………………………………………………………………………………. 73
Biểu đồ 3.4. Phân bố khoảng chia nồng độ kháng thể IgG kháng sởi
(mIU/ml) ……………………………………………………………………………………. 74
Biểu đồ 3.5. Biến cố bất lợi tại chỗ của trẻ trong 30 phút sau tiêm vắc xin
sởi MVVAC mũi 0 (n=210)………………………………………………………….. 78
Biểu đồ 3.6. Các biến cố bất lợi tại chỗ của trẻ phân theo mức độ trong
vòng 7 ngày đầu sau tiêm vắc xin sởi MVVAC mũi 0 (n=210)…………. 79
Biều đồ 3.7: Dấu hiệu sốt của trẻ trong vòng 7 ngày đầu sau tiêm vắc xin
sởi MVVAC mũi 0 (n=210)………………………………………………………….. 80
Biểu đồ 3.8. Các biến cố bất lợi toàn thân của trẻ phân theo mức độ …. 81
trong vòng 7 ngày và từ 8-30ngày sau tiêm vắc xin MVVAC mũi 0
(n=210)………………………………………………………………………………………. 81Biểu đồ 3.9: Tỉ lệ trẻ có kháng thể đủ bảo vệ theo giới tính trước khi tiêm
vắc xin (n=210) …………………………………………………………………………… 84
Biểu đồ 3.10: Phân bố nồng độ kháng thể trung hòa trước tiêm vắc xin
(n=75)………………………………………………………………………………………… 86
Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ (%) trẻ có kháng thể đủ bảo vệ sau tiêm vắc xin sởi
MVVAC mũi 0 (n = 196)…………………………………………………………….. 88
Biểu đồ 3.12. Tỉ lệ trẻ có kháng thể đủ bảo vệ phòng sởi trước và sau khi tiêm
vắc xin………………………………………………………………………………………… 90
Biểu đồ 3.13. Phân bố nồng độ kháng thể trung hòa trước và sau tiêm vắc
xin sởi MVVAC mũi 0 (n=196)…………………………………………………….. 92
Biểu đồ 3.14: Tương quan giữa nồng độ kháng thể trung hòa (GMC) trước
và sau tiêm vắc xin sởi MVVAC mũi 0 (n=196)……………………………… 9

DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Bản đồ hành chính huyện Tứ kỳ, tỉnh Hải Dương
Phụ lục 2. Phiếu cung cấp thông tin cho cha mẹ trẻ tham gia đánh giá tồn
lưu miễn dịch ở trẻ 2 – 9 tháng tuổi
Phụ lục 3. Phiếu đồng ý tham gia đánh giá tồn lưu miễn dịch ở trẻ 2 – 9
tháng tuổi
Phụ lục 4. Phiếu phỏng vấn cha/mẹ/người giám hộ tham gia đánh giá tồn
lưu miễn dịch ở trẻ 2 – 9 tháng tuổi
Phụ lục 5. Phiếu cân đo tình trạng dịnh dưỡng của trẻ
Phụ lục 6. Phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu (ICF) Đánh giá tính an
toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi MVVAC trên trẻ từ
6 – 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương
Phụ lục 7. Phiếu tiêm vắc xin sởi MVVAC dành cho trẻ từ 6-8 tháng tuổi
Phụ lục 8. Hồ sơ nghiên cứu
Phụ lục 9. Sổ theo dõi (DC) đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch
sau tiêm vắc xin sởi MVVAC do POLYVAC sản xuất cho trẻ
từ 6-8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương
Phụ lục 10. Quy trình thực hiện kỹ thuật ELISA gián tiếp phát hiện IgG
kháng vi rút sởi tại Phòng thí nghiệm Vi rút hô hấp, Khoa Vi
rút, Viện VSDTTƯ
Phụ lục 11. Quy trình xét nghiệm trung hòa giảm đám hoại tử phát hiện và
định lượng kháng thể IgG kháng sở