Đánh giá đáp ứng điều trị viêm gan virus B mạn tính có HBeAg dương tính và HBeAg âm tính bằng Entecavir

Luận án Đánh giá đáp ứng điều trị viêm gan virus B mạn tính có HBeAg dương tính và HBeAg âm tính bằng Entecavir.Nhiễm virus viêm gan B (HBV: Hepatitis B Virus) và các bệnh lý do HBV gây ra là vấn đề sức khỏe mang tính chất toàn cầu, đây là một trong những bệnh truyền nhiễm phổ biến nhất. Ước tính có đến gần một phần ba dân số thế giới (khoảng 2 tỷ người) có tiền sử nhiễm HBV, trong đó trên 350 triệu người nhiễm HBV mạn tính [60]. Số bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính tại Trung Quốc và khu vực Đông Nam châu Á, trong đó có Việt Nam, chiếm khoảng 50% tổng số bệnh nhân trên toàn thế giới. HBV không có khả năng gây độc tế bào trực tiếp như một số virus khác, tuy nhiên HBV được đánh giá là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ung thư gan. Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm HBV có HBsAg dương tính rất cao, trên 10-25% dân số và Việt Nam được xếp vào vùng đại dịch nhiễm HBV với phương thức lây truyền chủ yếu từ mẹ sang con, đồng thời HBV là nguyên nhân chính gây viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan ở nước ta. Do vậy điều trị viêm gan virus B mạn tính (CHB: Chronic Hepatitis B) là một vấn đề quan trọng góp phần làm giảm các biến chứng.

CHB được chia làm hai nhóm chính, nhóm HBeAg dương tính và nhóm HBeAg âm tính. Nhóm HBeAg âm tính xảy ra do hiện tượng đột biến vùng precore và core promoter. Những bệnh nhân này có quá trình tiến triển tới xơ gan và ung thư gan nhanh hơn so với nhóm HBeAg dương tính, đáp ứng điều trị cũng khác nhau ở nhóm có HBeAg (+) và HBeAg (-). Mục tiêu chính của điều trị CHB hiện nay là ức chế quá trình nhân lên của HBV một cách bền vững, ngăn chặn quá trình tiến triển của bệnh, giảm tỷ lệ biến chứng và tử vong. Các thuốc điều trị CHB được chia làm hai nhóm chính. Nhóm thứ nhất gồm các thuốc điều hòa miễn dịch: Interferon-alpha, Thymosin-alpha 1 và vaccine điều trị. Nhóm thuốc thứ hai là dẫn chất đồng đẳng Nucleoside/tide: Lamivudine, Adefovir dipivoxil, Entecavir, Telbivudine và một số thuốc đang trong thời gian thử nghiệm. Mỗi một loại thuốc đều có ưu điểm và nhược điểm riêng, Interferon-alpha là dược phẩm đầu tiên được sử dụng trong điều trị CHB. Gần đây PEG-Interferon với ưu điểm thời gian bán hủy kéo dài, do vậy duy trì được nồng độ điều trị ổn định và giảm được số lần tiêm. Tuy nhiên Interferon-alpha và PEG-Interferon đều có giá thành tương đối cao và có nhiều tác dụng phụ, hơn thế nữa hiệu quả điều trị trên kiểu gen C và D kém hơn trên kiểu gen A và B [123]. Nucleoside/tide analogues dưới dạng viên uống, được hấp thu khá tốt và hầu như không gặp các biến chứng nguy hiểm là một ưu điểm so với Interferron. Tuy nhiên cơ chế chủ yếu của Nucleoside/tide analogues là cạnh tranh ức chế với các nucleoside triphosphate trong quá trình nhân lên của HBV. Do vậy để ức chế sự nhân lên của HBV một cách bền vững, khống chế nồng độ HBV-DNA không tăng cao trở lại thì phải dùng thuốc với thời gian tương đối dài, và đột biến kháng thuốc tăng dần theo thời gian [46].

Entecavir thuộc nhóm nucleoside analogues là thuốc tương đối mới, có hiệu quả điều trị cao được cơ quan FDA (Food and Drugs Administration) của Hoa Kỳ cho phép điều trị CHB đầu năm 2005. Đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào các tiêu chí lâm sàng và cận lâm sàng, trong đó cải thiện mô bệnh học được xem là mục tiêu chính trong điều trị lâu dài của thuốc. Ở Việt Nam hiện nay có rất ít nghiên cứu đánh giá đáp ứng mô bệnh học trên sinh thiết gan trước và sau điều trị CHB. Do vậy chúng tôi tiến hành bước đầu đánh giá đáp ứng mô bệnh học, trên sinh thiết gan sau 48 tuần điều trị bằng entecavir. Đánh giá sự khác biệt về đáp ứng với điều trị trong hai nhóm bệnh nhân CHB, có HBeAg dương tính và HBeAg âm tính.

“Đánh giá đáp ứng điều trị viêm gan virus B mạn tính có HBeAg dương tính và HBeAg âm tính bằng Entecavir” với 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể là:

1. Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng, tổn thương mô bệnh học trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính có HBeAg (+) và HBeAg (-).

2. Đánh giá hiệu quả Entecavir trong điều trị viêm gan virus B mạn tính có HBeAg (+) và HBeAg (-) qua các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng ở các thời điểm 12, 24 tuần và 48 tuần và mô bệnh học sau 48 tuần.

3. Tìm hiểu tác dụng không mong muốn của Entecavir.

MỤC LỤC

MỤC LỤC i

DANH MỤC CÁC BẢNG iv

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ vi

DANH MỤC CÁC HÌNH vii

CÁC CHỮ VIẾT TẮT viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ virus viêm gan B trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.1 Dịch tễ virus viêm gan B trên thế giới 3

1.1.2 Dịch tễ viêm gan virus B ở Việt Nam 6

1.2 Cấu trúc của virus viêm gan B 6

1.2.1 Các loại protein của HBV 7

1.2.1.1 Kháng nguyên bề mặt HBsAg 7

1.2.1.2 Các protein do vùng gen Pre-core và Core (gen C) mã hóa 7

1.2.1.3 Phân tử protein do gen cấu trúc chức năng P mã hóa 8

1.2.1.4 Phân tử protein do gen cấu trúc chức năng X mã hóa (HBx) 9

1.2.2 Cấu trúc genome của HBV 9

1.2.3 Quá trình nhân lên của HBV 11

1.2.3.1 Gắn virus vào tế bào 12

1.2.3.2 Xâm nhập virus vào tế bào gan 12

1.2.3.3 Giải phóng bộ gen 12

1.2.3.4 Giai đoạn tống hợp RNA tiền genome 13

1.2.3.5 Giai đoạn tổng hợp sợi DNA (-) 13

1.2.3.6 Giai đoạn tổng hợp DNA (+) 15

1.2.3.7 Giai đoạn lắp ghép và giải phóng virus 15

1.2.4 Kiểu gen của HBV 15

1.3 Đáp ứng miễn dịch trong nhiễm HBV 17

1.3.1 Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính 17

1.3.1.1 Giai đoạn dung nạp miễn dịch 18

1.3.1.2 Giai đoạn thải trừ miễn dịch 19

1.3.1.3 Giai đoạn không nhân lên hay giai đoạn anti-HBe (+) 21

1.3.1.4 Giai đoạn tái hoạt động 21

1.3.2 Đáp ứng miễn dịch trong nhiễm HBV mạn tính 22

1.3.2.1 Khởi phát miễn dịch chống HBV 22 

1.3.2.2 Các hình thức đáp ứng của miễn dịch thu được 22

1.3.2.3 Đáp ứng tế bào T CD4 và CD8 đặc hiệu với HBV 23

1.4 Viêm gan virus B mạn tính HBeAg (+) và HBeAg (-) 24

1.5 Điều trị viêm gan virus B 25

1.5.1 Cấu trúc và cơ chế tác dụng các thuốc điều trị viêm gan virus B mạn tính 25

1.5.1.1 Nhóm thuốc điều hòa miễn dịch 25

1.5.1.2 Nhóm dẫn chất đồng đẳng nucleoside/nucleotide 26

1.5.2 Điều trị viêm gan virus B mạn tính 29

1.5.2.1 Tiêu chuẩn điều trị 29

1.5.2.2 Các hướng dẫn điều trị 30

1.6 Hình ảnh mô bệnh học trong viêm gan mạn tính 33

1.6.1 Vai trò sinh thiết gan 34

1.6.2 Hình ảnh mô bệnh học viêm gan virus mạn tính 36

1.7 Phân loại giai đoạn và mức độ viêm gan mạn tính 40

1.7.1 Bảng điểm Knodell 41

1.7.2 Một số bảng điểm phân loại mô học khác 42

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44

2.1 Đối tượng nghiên cứu 44

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 44

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 45

2.2 Nội dung và phương pháp nghiên cứu 45

2.2.1 Nội dung nghiên cứu 45

2.2.1.1 Lâm sàng 45

2.2.1.2 Các xét nghiệm 45

2.2.1.3 Sinh thiết gan 48

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 51

2.2.2.1 Thuốc điều trị 52

2.2.2.2 Các chỉ tiêu về đáp ứng điều trị 52

2.3 Cỡ mẫu 54

2.4 Xử lý số liệu 55

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ 56

3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị 56

3.1.1 Sự phân bố giới và tuổi của hai nhóm bệnh nhân 56

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hai nhóm bệnh nhân 56

3.1.3 Đặc điểm nhóm bệnh nhân sinh thiết gan 58

3.1.4 Mối liên quan giữa lâm sàng, cận lâm sàng với tổn thương mô học 61

lll

3.2 Đáp ứng sau 12 tuần điều trị 65

3.2.1 Đáp ứng về trlệu chứng lâm sàng 65

3.2.2 Đáp ứng hóa sinh 65

3.2.3 Đáp ứng virus 65

3.3 Đáp ứng sau 24 tuần điều trị 67

3.3.1 Đáp ứng lâm sàng 67

3.3.2 Đáp ứng hóa sinh 67

3.3.3 Đáp ứng virus 67

3.4 Đáp ứng sau 48 tuần điều trị 68

3.4.1 Đáp ứng lâm sàng 68

3.4.2 Đáp ứng hóa sinh 68

3.4.3 Đáp ứng virus 69

3.5 Mối liên quan giữa enzyme gan và nồng độ HBV DNA 72

3.6 Đánh giá đáp ứng về mô bệnh học trước và sau điều trị 73

3.7 Mối liên quan giữa yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với đáp ứng mô bệnh học.. 78

3.8 Tác dụng phụ của thuốc 80

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 81

4.1 Đặc điêm bệnh nhân nghiên cứu 82

4.1.1 Đặc điểm về các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng 82

4.1.2 Phân tích về đặc điểm mô bệnh học nhóm bệnh nhân được sinh thiết gan….85

4.2 Kết quả sau 12 tuần điều trị entecavir 90

4.2.1 Đáp ứng về lâm sàng 90

4.2.2 Đáp ứng về cận lâm sàng 90

4.3 Kết quả sau 24 tuần điều trị 93

4.3.1 Đáp ứng về lâm sàng 93

4.3.2 Đáp ứng về cận lâm sàng 93

4.4 Kết quả sau 48 tuần điều trị 95

4.4.1 Đáp ứng về triệu chứng lâm sàng 95

4.4.2 Đáp ứng cận lâm sàng 95

4.4.3 Đáp ứng mô bệnh học   99

4.5 Tác dụng phụ 106

KẾT LUẬN 108

KIẾN NGHỊ 110

CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Anh., L.V.,(1995). Bước đầu đánh giá tình trạng mang và mang kéo dài virus viêm gan B trên quần thể dân cư vùng Hà Nội. Luận án PTS khoa học Y Dược, Đại học Y Hà Nội.
2. Bàng, M.H.,(2008). Nghiên cứu so sánh hiệu quả của Entecavir và Lamivudine trong điều trị viêm gan virut B mạn tính. Tạp chí gan mật Việt nam 8-2008 p. 6-12.
3. Bùi Đại, P.N.Đ., Châu Hữu Hầu,(2008). Viêm gan virut B và D. 9: p. 236-249.
4. Điền, B.V.,(2007). Dữ liệu an toàn và hiệu quả của Entecavir. Tạp chí gan mật Việt nam. 2-2007 p. 23-26.
5. Hải, Đ.Đ., Dịch tễ học và diễn biến tự nhiên của nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính ở người Việt nam. 1999, Luận văn thạc sĩ Y Dược.
6. Hoa, P.T.L., Vai trò của đáp ứng kháng virút sớm trong việc dự báo đáp ứng điều trị trên bệnh nhân viêm gan B mạn. 2006, Tạp chí Y học Việt Nam. p. 92 – 100.
7. Hoàng BH, Đ.D.L.H.,(2000). Viêm gan siêu vi B từ cấu trúc đến điều trị. NXB Đà nẵng. 4: p. 53-74.
8. Hợp, T.V., Nghiên cứu mô bệnh học viêm gan vi rút B mạn tính. 2002, Tạp chí thông tin Y dược học. p. 38-41.
9. Hương, Đ.D.l.,(2007). Kết quả 1 năm điều trị Entecavir cho bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg(-). Tạp chí gan mật Việt nam 2-2007 p. 26-29.
10. Lình PV, T.T.M.D.,(2005). Nghiên cứu tình hình nhiễm virus viêm gan B và C tại tỉnh Thừa Thiên – Huế. Y học Thực hành 521: p. 342- 349.
11. Mùi, N.V., Bệnh viêm gan vi rút B. 2002, Nhà xuất bản y học.
12. Ngọc, T.T.,(2009). Bước đầu nhận xét tác dụng của entecavir trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính. Y học lâm sàng Bệnh viện Bạch mai 37: p. 26-33.
13. Nhương, D.X., Nghiên cứu đặc điểm tổn thương của viêm gan B mạn tính bằng soi ổ bụng, mô bệnh học và biến đổi cấu trúc. 2004, Tạp chí y dược học quân sự. p. 150-153.
14. Phiệt, P.H., Sổ hướng dẫn xử lý viêm gan B vùng Châu Á – Thái Bình Dương. 2006: Bản dịch tiếng việt, Trường Y khoa và y tế cộng đồng thuộc viện đại học Wiscosin.112
15. Sơn, N.T., Nghiên cứu tỷ lệ các kiểu gen của vi rút viêm gan B ở một số người lành mang vi rút và người mắc bệnh gan mạn tính. 2005, Đại
học Y Hà nội.
16. Song, P.,(2009). Viêm gan virus B,D,C,A,E,GB cơ bản, hiện đại và cập nhật. Nhà xuất bản y học: p. 76-133.
17. Trường, B.X.,(2007). Cơ chế tác dụng của dẫn chất đồng đẳng nucleosid/tid trong điều trị viêm gan virus B mạn tính và đột biến kháng thuốc của virus viêm gan B. Y học lâm sàng bệnh viện Bạch mai. 20: p. 10-13.
18. Tuyên, H.T., Nghiên cứu mô bệnh học viêm gan B mạn tính bằng thang điểm Knodell. 2009, Tạp chí gan mật việt nam số 9. p. 44-5