NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH CỦA CÁC BIẾN THỂ GEN AGT M235T, ACE I/D VÀ AGTR1 A1166C Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH CỦA CÁC BIẾN THỂ GEN AGT M235T, ACE I/D VÀ AGTR1 A1166C Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP.Ngày nay, nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp vẫn còn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng với tỉ lệ mới mắc, biến chứng tử vong cao và làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. NMCT ảnh hưởng hơn 7 triệu bệnh nhân trên thế giới hàng năm, tiêu tốn nhiều chi phí y tế và gây ra gánh nặng kinh tế – xã hội to lớn.1 Gánh nặng toàn cầu của bệnh tim mạch và NMCT cấp đã chuyển sang các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình, nơi chiếm hơn 80% trường hợp tử vong do tim mạch.1,2

Trong thực hành lâm sàng, NMCT cấp là một cấp cứu tim mạch thường gặp với tử suất và bệnh suất cao. Đây là biểu hiện nặng nhất của bệnh mạch vành chiếm hơn 1/3 số người tử vong ở các quốc gia phát triển mỗi năm.3,4 Việc tăng cường sử dụng các biện pháp điều trị và thay đổi lối sống đã giảm đáng kể tử vong do NMCT trong những thập niên qua. Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong do NMCT cấp vẫn còn cao.5,6 Ở nước ta, tỉ lệ tử vong trong 12 tháng ở bệnh nhân NMCT cấp dao động trong khoảng 8,0 – 11,8%.7-9
Về mặt cơ chế bệnh sinh, NMCT cấp là một bệnh lý đa yếu tố với cơ chế phức tạp gồm sự tương tác giữa các yếu tố di truyền và yếu tố môi trường. Các yếu tố di truyền có thể đóng góp khoảng 50 – 60% vào cơ chế bệnh sinh của NMCT.10 Ngoài ra, tiên lượng tử vong ở bệnh nhân NMCT cấp không chỉ phụ thuộc vào yếu tố nhân khẩu học, bệnh đồng mắc, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phương pháp điều trị mà còn bị ảnh hưởng bởi các yếu tố di truyền. Nhiều dấu ấn di truyền có liên quan đến NMCT cấp đã và đang được xác định, trong đó có gen mã hóa các thành phần của hệ renin–angiotensin–aldosterone (RAA). Hệ RAA đóng vai trò quan trọng trong điều hòa huyết áp, ổn định huyết động và cân bằng nội mô. Rối loạn điều hòa hệ RAA có liên quan đến sinh lý bệnh của nhiều bệnh lý tim mạch – chuyển hóa khác nhau, trong đó có NMCT cấp.11 Sự hoạt hóa quá mức hệ RAA thông qua những tác động bất lợi của angiotensin II gồm co mạch, tiết aldosterone, tác động trực tiếp trên tế bào cơ tim, kích thích phì đại tế bào cơ tim, tăng trưởng tế bào cơ trơn mạch máu và nguyên bào sợi gây ra tái cấu trúc, rối loạn chức năng tim, rối loạn nhịp tim và tiến2 triển xơ vữa động mạch, dẫn đến các biến cố tim mạch nặng và tử vong ở bệnh nhân NMCT cấp.12
Trong y văn, các gen của hệ RAA được nghiên cứu nhiều trong bệnh lý NMCT là các gen AGT, ACE và AGTR1. Gen AGT mã hóa angiotensinogen nằm trên nhiễm sắc thể (NST) số 1, trong đó biến thể M235T (rs699) tại exon 2 được quan tâm nhiều nhất.13 Gen ACE mã hóa men chuyển, thuộc nhánh dài NST số 17 (17q23) và có biến thể phổ biến nhất liên quan với NMCT là biến thể I/D (insertion/deletion).13 Gen AGTR1 mã hóa thụ thể angotenin II típ 1 nằm trên nhánh dài NST số 3 (3q21-25) và có biến thể A1166C (rs5186) được nghiên cứu nhiều nhất.10
Trong khoảng ba thập niên qua, các biến thể gen AGT M235T, ACE I/D và AGTR1 A1166C đã được nghiên cứu ở các bệnh nhân NMCT cấp nhưng kết quả thay đổi giữa các quốc gia, vùng địa lý và chủng tộc khác nhau. Các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ kiểu gen AGT MM 14,15 và ACE DD 16-18 thấp nhất ở một số nước châu Á, trong khi kiểu gen AGT TT và ACE II ít gặp nhất ở các châu lục khác.19-24 Kiểu gen AGTR1 CC ít phổ biến nhất ở các dân số châu Á lẫn các chủng tộc khác trên thế giới.25-28 Dữ liệu về tần suất kiểu gen và mối liên quan của các biến thể gen này với các đặc điểm và tiên lượng tử vong của NMCT cấp chưa được phát hiện đầy đủ ở các nước châu Á. Hơn nữa, việc nghiên cứu về các biến thể gen AGT M235T, ACE I/D và AGTR1 A1166C có thể mang lại thông tin hữu ích cho cá thể hóa và tối ưu hóa điều trị và dự phòng NMCT cấp trong thời đại y học chính xác ngày nay. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này để tìm hiểu tỉ lệ kiểu gen của biến thể gen AGT M235T, ACE I/D và AGTR1 A1166C cũng như xác định các biến thể này có liên quan với các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành, đặc điểm tổn thương động mạch vành và biến cố tử vong của NMCT cấp ở người Việt Nam hay không, từ đó góp phần vào chiến lược quản lý bệnh nhân NMCT cấp.3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỉ lệ kiểu gen của các biến thể gen AGT M235T, ACE I/D và AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp.
2. Khảo sát mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể gen AGT M235T, ACE I/D và AGTR1 A1166C với các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và đặc điểm tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp.
3. Khảo sát mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể gen AGT M235T, ACE I/D và AGTR1 A1166C với tử vong do mọi nguyên nhân trong 12 tháng sau nhồi máu cơ tim cấp

MỤC LỤC
TRANG
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1 Nhồi máu cơ tim cấp 4
1.2 Biến thể gen AGT M235T, ACE I/D và AGTR1 A1166C 16
1.3 Tình hình nghiên cứu 26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.1 Thiết kế nghiên cứu 38
2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 38
2.3 Đối tượng nghiên cứu 38
2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu 38
2.5 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập dữ liệu 39
2.6 Các biến số nghiên cứu 47
2.7 Quy trình nghiên cứu 57
2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 57
2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 60
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 61
3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 61
3.2 Tỉ lệ kiểu gen của các biến thể gen AGT M235T, ACE I/D 67
AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp
3.3 Mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể gen AGT M235T, 68
ACE I/D và AGTR1 A1166C với yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và
đặc điểm tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp3.4 Mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể gen AGT M235T, 78
ACE I/D và AGTR1 A1166C với tử vong do mọi nguyên nhân trong 12 tháng
sau nhồi máu cơ tim cấp
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 95
4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 95
4.2 Tỉ lệ kiểu gen của các biến thể gen AGT M235T, ACE I/D 107
AGTR1 A1166C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp
4.3 Mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể gen AGT M235T, 110
ACE I/D và AGTR1 A1166C với yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và
đặc điểm tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp
4.4 Mối liên quan giữa kiểu gen của các biến thể gen AGT M235T, 118
ACE I/D và AGTR1 A1166C với tử vong do mọi nguyên nhân trong 12 tháng
sau nhồi máu cơ tim cấp
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 129
KẾT LUẬN 130
KIẾN NGHỊ 132
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phiếu thu thập dữ liệu
Phụ lục 2: Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận
tham gia nghiên cứu
Phụ lục 3: Phác đồ điều trị nhồi máu cơ tim cấp tại Bệnh viện Chợ Rẫy
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu